「新进展」胶质瘤诊断及预后

　　胶质瘤诊断及预后。胶质瘤约占中枢神经系统肿瘤的30%，占颅内恶性脑瘤的80%。2016年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》颠覆性地改变了传统的胶质瘤形态学分类方法，一次将分子分类作为肿瘤分类的重要依据，分为弥漫性星形细胞(WHO二级)、间变性星形细胞瘤(WHO三级)、少突胶质细胞瘤(WHO二级)、间变性少突胶质细胞瘤(WHO三级)、少突星形细胞瘤(WHO二级)、间变性少突星形细胞瘤(WHO三级)、胶质母细胞瘤(WHO四级)和弥漫性中线胶质瘤(WHO四级，新增)。这种基因型结合表观型的新分类方法增加了诊断的准确性，可以更好地判断预后，准确地指导治疗。本文总结了近年来与胶质瘤诊断和预后相关的分子标记物。

胶质瘤诊断及预后

　　1.异柠檬酸脱氢酶1/2

　　近年来，胶质瘤领域的里程碑研究是IDH1/2突变与胶质瘤的关系，即IDH基因突变的胶质瘤预后往住优于未突变的胶质瘤，生存期延长。IDH1错义突变主要包括CGT→CAT和CGT→TGT两种形式，前者是较常见的突变形式；精氨酸突变中，约90%为组氨酸(R132H)，约5%为半胱氨酸(R132C)。R132S.R132G和R132L是其少见的IDH1突变形式。

　　在70%~80%的二级弥漫性胶质瘤和12%的胶质母细胞瘤中发现杂合突变代谢酶基因代码的IDH1/2表达。这些突变主要涉及细胞浆中的IDH1和线粒体中较小的IDH2。IDH1是较常见的突变形式之一，可能是星形细胞瘤和少突胶质瘤的早期分子变化。这种突变对表观基因组有重要影响，在IDH突变的弥漫性胶质瘤中引起广泛的DNA甲基化(脑胶质瘤的CpG岛甲基化表型/GliomaCpGislandmethylatorphenotype和G-CIMP)。IDH基因突变往往伴随着lpl9q染色体的缺失，使胶质瘤对化疗更加敏感。推测IDH基因突变会通过增强化疗效果来影响预后。总之，IDH1/IDH2突变已经成为诊断和判断的重要指标之一。

　　2.O(6)-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methineDNAmethyltranserase，MGMT)

　　MGMT是烷化剂逆转引起的DNA修复蛋白，即定位于染色体10q26的DNA修复酶。细胞中MGMT的水平直接反映了DNA的耐受损伤程度。可以认为，没有或低水平表达MGMT的肿瘤细胞对烷化剂合适，否则意味着耐药性。MGMT启动子CPG岛甲基化由DNA甲基转移酶介导，可降低肿瘤细胞中MGMT的活性。

　　MGMT启动子甲基化可导致MGMT失活，进一步控制DNA对替莫唑胺损伤的修复。MGMT启动子甲基化与免疫组化相结合，结果更可靠，有助于观察和判断高级胶质瘤的临床疗效和预后。MGMT甲基化状态也可以评估假性进展(pseudoprogression、PsPD)的发生率。Lee等发现，在接受放化疗时，MGMT启动子甲基化的人比没有甲基化的人更容易出现PsPD。PsPD影响治疗方案的选择，通过肿瘤的分子标志评估肿瘤的PsPD对后续治疗具有重要的客观意义。然而，影响MGMT基因启动子甲基化临床结局的具体机制尚不清楚。

　　3.染色体1p/19q杂合子缺失

　　1号染色体短臂(1p)和19号染色体长臂(19q)联合杂交缺失，即1p/19q双缺失，较早于1994年在少突胶质细胞瘤(少突胶质细胞瘤和少突胶质星形细胞瘤)中发现。后来经过多项研究证实，lp/19q双缺失率在不同级别和类型的胶质瘤组织中也有明显差异，是少突胶质细胞的典型遗传学特征，在星形细胞瘤中很少见到。由于1p/19q双缺失的少突胶质细胞瘤对放化疗敏感，经典的治疗方法手术全切除+放化疗或手术全切除+放化疗+化疗可以取得更好的疗效，从而好转预后和生存期。一些研究发现，1p/19q的缺失率在颅内胶质瘤的全部部位表达的较高部分是额叶。

　　vandenBent等发现，1p/19q双缺失患者的中位生存期和5年生存率明显高于1p/19q无缺失患者。总之，评估1p/19q缺乏杂合性有助于选择较佳的个性化治疗方案，相对准确地评估预后。

　　4.端粒酶逆转录酶和α-地中海贫血/智力缺陷综合征X染色体连锁基因(αthalasemia/mentartiondromeX-linked，ATRX)

　　TERT是与RNA亚基和其他亚基协同编码端粒酶的主要亚基之一。TERT突变较常见于髓母细胞瘤，约80%的原发性脑胶质瘤存在TERT启动子突变。此外，TERT和ATRX突变在胶质瘤中是相辅相成的，这表明这两种突变都足以驱动胶质瘤的形成。TERT起到端粒逆转录酶的作用，延长端粒；当TERT无法维持端粒延长时，ATRX可以通过选择性延长保持肿瘤无限增殖。两者相辅相成，维持肿瘤细胞染色体端粒。

　　TERT在细胞分裂过程中修复染色体端粒末端，其中TERT异常上调是许多肿瘤细胞永生的重要机制。但TERT突变对预后的影响可能取决于其背景，是在没有IDH突变的低级胶质瘤中，TERT突变是一个负面的预后因素，但在IDH突变的低级胶质瘤中，TERT突变是一个的预后因素。

　　5.少突胶质细胞转录因子2(oligodendroctionfactor2，Olig2)

　　螺旋-环-螺旋转录因子家族包括三名成员Olig1.Olig2和Olig3，其中Olig2主要表达在中枢神经系统中，在不同的发育阶段发挥不同的作用，可以是抗神经元因子，也可以是神经生长因子。目前，Olig2的作用已经被广泛理解，包括确定运动神经元和少突胶质细胞的分化以及其在发育早期的持续复制。Olig2标记了少突胶质细胞瘤，但没有特异性。Olig2主要表达在少突胶质细胞核和星形细胞肿瘤上。

　　研究表明，免疫组化技术与其他抗体联合使用对鉴别少突细胞和星形细胞来源的胶质瘤具有的参考价值，缺乏表达有助于诊断中枢神经细胞瘤或室管膜瘤。

　　6.P53蛋白

　　p53基因是一种抑癌基因，分为野生和突变。野生P53蛋白可以控制DNA损伤和染色体畸变细胞分裂，从而防止畸变传递给子细胞，具有广谱的肿瘤控制作用。

　　相反，p53基因的突变(缺失)与肿瘤的发生和发展密切相关。基因表达产物P53蛋白存在于各种肿瘤组织中。正常情况下，p53基因可以减缓或监测细胞分裂，判断DNA变异的程度。如果变异较小，这种基因会促进细胞自我修复。如果DNA变异较大，基因会诱导细胞凋亡。在星形细胞起源的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中，p53基因突变率超过65%。突变P53蛋白稳定性增加，半衰期延长，可通过免疫组化方法检测。P53免疫组化显示。

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