一种有希望的治疗复发性儿童脑瘤的新方法CAR-T临床试验招募中-INC国际神经外科医生集团

　　一种有希望的治疗复发性儿童脑瘤的新方法CAR-T临床试验招募中

　　一个多机构的国际团队开发了一种新方法，将CAR T细胞疗法直接传递到脑肿瘤周围的脑脊液中。

　　多伦多——髓母细胞瘤和室管膜瘤这两种复发后难以治疗的儿童脑癌成为了一项新型疗法临床试验的目标。

　　临床试验正在招募

　　研究人员在杂志上报道自然医学这种方法在人类疾病的小鼠模型中治疗这些癌症是有效的。这些发现支持进一步的临床研究，以评估这种治疗小儿脑癌的策略，小儿脑癌是儿童癌症死亡的较常见原因。事实上，首个儿童临床试验目前正在德克萨斯州儿童医院和贝勒医学院招募患者，以测试这种方法的安全性和抗肿瘤功效(Clinicaltrials.gov标识符:NCT02442297).

　　髓母细胞瘤和室管膜瘤的复发可扩散到浸在脑脊液中的脑和脊髓内层。这一位置提供了将治疗药物输送到脑脊液腔室的机会，并且与通过血流给药相比，可以为治疗药物到达和消除肿瘤提供更好的机会，”共同通讯作者说纳比勒·艾哈迈德博士贝勒和德克萨斯儿童医院血液肿瘤科儿科和免疫学副教授。

　　“绝大多数患有复发性转移性髓母细胞瘤或室管膜瘤的儿童目前都有致命的预后，所以认为我们已经找到了一种治疗这种服务不足的患者群体的新方法是非常令人兴奋的，”共同通讯作者说迈克尔·泰勒博士,神经外科医生，发育和干细胞生物学项目的高级科学家，SickKids癌症研究的Garron家庭主席，多伦多大学外科、实验室医学和病理生物学系的教授。

　　该项目由Laura Donovan博士领导，她是SickKids发育和干细胞生物学项目的博士后研究员，她对复发性髓母细胞瘤和室管膜瘤的靶分子进行了深入的分子研究，以指导由Ahmed及其在贝勒细胞和基因治疗中心和德克萨斯州儿童医院的同事设计的CAR T细胞，以靶向较合适的癌症分子。

　　CAR T细胞是一种涉及T细胞工程的免疫疗法，T细胞是一种抗癌的免疫细胞。研究人员对CAR T细胞进行基因改造，使其能够识别肿瘤细胞表面的特定分子。当这些CAR T细胞遇到肿瘤时，它们可以更有效地对抗肿瘤。CAR T细胞对某些类型的白血病患者非常有效，并且被FDA批准用于治疗这种疾病。

　　治疗得不到充分服务患者群体的新方法

　　在小鼠模型研究中，将CAR T细胞注射到肿瘤周围的脑脊液中，或者注射到患有多种源自患者的髓母细胞瘤和室管膜瘤肿瘤的小鼠的血流中。对肿瘤大小和动物存活率进行了约200天的研究。

　　结果表明，将肿瘤特异性CAR T细胞注入脑脊液比通过血液给药更有效。

　　“与通过血液给药不同，脑脊液给药克服了血脑屏障，还提供了较小化暴露的优势超视距多诺万说:“这是对人体T细胞的损伤，因此也是潜在的副作用。

　　在他们的一些实验中，研究人员将CAR T细胞与一种名为氮胞苷的已获批准的癌症药物相结合。结果显示，免疫疗法与氮胞苷的组合明显比任一单独治疗更有效。

　　Ahmed说:“这项工作之所以成为可能，要归功于我们的儿科癌症梦之队的协同合作，该团队得到了Stand to Cancer(SU2C)ST.Baldrick基金会转化研究赠款的支持，该赠款汇集了世界各地研究肿瘤基因组学和肿瘤免疫疗法的科学家，以便为患有不可治愈和难以治疗的癌症的儿童设计更有效的疗法。”

　　临床招募详情

　　资格标准

　　采集时纳入标准：

　　·复发性或难治性HER2阳性原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤或HER2阳性肿瘤转移至CNS。肿瘤切除(全切除或次全切除)在医学上可行的患者可以在获取后和治疗前进行手术。

　　·卡诺夫斯基/兰斯基评分大于或等于60分

　　·向受试者/监护人解释、理解并签署知情同意书。受试者/监护人获得知情同意书副本

　　采集时排除标准:

　　·DIPG的诊断

　　·巨大肿瘤导致中线移位和/或因即将疝出而出现症状/体征

　　·已知的艾滋病毒阳性

　　治疗纳入标准:

　　·复发性或难治性HER2阳性*原发性中枢神经系统肿瘤或转移至中枢神经系统的HER2阳性实体瘤

　　*免疫组织化学(IHC)或RT-PCR将用于确定HER2阳性。结果将与标准对照进行比较。IHC肿瘤中HER2表达应大于或等于1级，且大于或等于1+强度评分。其中等级定义为:0级:无染色；一级:1-25%；HER2的2级:26-50%和3级:51-75%和4级:76-100%细胞染色和强度分数为:阴性；1+;2+和3+使用乳腺癌标准阵列作为强度指南。

　　·颅内导管(如Rickham或Ommaya)到位

　　·年龄≥3岁

　　·预期寿命≥6周

　　·卡诺夫斯基/兰斯基评分≥60分

　　·胆红素小于或等于正常上限的3倍，AST小于或等于正常上限的5倍，ALT小于或等于正常上限的5倍，血清肌酐小于或等于年龄正常上限的2倍，Hgb大于或等于7.0 g/dL

　　·在室内空气中脉搏血氧饱和度大于或等于90%

　　·在T细胞输注后的6个月内，性活跃的受试者必须愿意使用一种更有效的避孕方法。男性伴侣应该使用避孕套

　　·可用的自体转导的T淋巴细胞，其HER2表达大于或等于15%,可通过流式细胞术测定，并在细胞毒性试验中杀死大于或等于20%的HER2阳性靶

　　·接受过肿瘤切除术的患者应该已经从手术中恢复。有神经缺陷的患者应该在治疗前至少稳定1周。

　　·在输注CAR T细胞之前，受试者应停止其他研究性抗肿瘤治疗两周。替莫唑胺在输注前较多允许使用48小时。如果有医学指征，每天较多允许使用总剂量为2 mg的地塞米松

　　·向研究受试者/监护人解释、理解并签署知情同意书。受试者/监护人获得知情同意书副本。

　　治疗排除标准: