铁代谢对神经胶质瘤的影响

　　铁代谢对神经胶质瘤的影响，铁在许多生物过程中起着重要作用，胶质瘤细胞具有强大的增殖能力，其各种酶功能均需铁的参与；游离铁还通过Fenton反应产生活性氧类，导致氧化应激反应。因此，铁的顺利运输和储存对于限制细胞的氧化应激是必要的。研究表明，当生理铁代谢被扰乱时，氧化应激可以驱动突变并加速肿瘤进展。

　　在高级别胶质瘤（Ⅳ级胶质母细胞瘤）中，编码关键铁摄取介质血色素沉着病蛋白HFE基因的变异频率增加，而HFE基因的多态性与胶质母细胞瘤的存活率降低相关。通过对275个低级别胶质瘤样本的基因表达数据进行分析，使用Coxnet模型从61个铁代谢相关基因中筛选出8个基因（腺跨膜上皮抗原3基因、HFE基因、跨膜丝氨酸蛋白酶6基因、线粒体铁离子转运蛋白Sideroflexin1基因、Tf受体基因、尿卟啉原Ⅲ合酶基因、溶质载体家族11成员2基因和腺跨膜上皮抗原4基因）。

　　随后应用Kaplan-Meier生存曲线进行分析，结果表明，上述铁代谢相关基因与低级别胶质瘤的较短生存期密切相关，并根据其表达差异化较准确地评估胶质瘤的生存期，其中腺跨膜上皮抗原3作为一种金属还原酶的作用较大，可将Fe3+、Cu3+分别还原为Fe2+、Cu2+。

　　对小鼠模型的研究发现，腺跨膜上皮抗原3可能增强肿瘤细胞对低铁水平的抵抗力，从而导致较差的预后。MtFt是线粒体中铁蛋白的不同积累，与重链铁蛋白具有70%的同源性。MtFt在肾脏以及心脏浦肯野细胞和其他一些神经元中高表达。研究发现，在人脑胶质瘤细胞系中，MtFt水平升高，提示MtFt过度表达与预后不良有关。

　　Mi等的研究显示，MtFt在胶质瘤组织和细胞以及裸鼠组织中均高表达，他们将具有MtFt过表达/基因敲除的神经胶质瘤细胞与人脐静脉内皮细胞共培养发现，与正常胶质瘤细胞组相比，敲除MtFt组的血管内皮生长因子水平和细胞增殖活性明显下降，而MtFt过表达组明显升高，表明MtFt过表达可以促进胶质瘤细胞的细胞增殖和血管生长。

　　利用在线软件Starbase和TargetScan评估MtFt和SNHG1与miR-9-5p结合的竞争关系发现，SNHG1在胶质瘤组织和细胞中高表达，miR-9-5p在裸鼠肿瘤组织中低表达；利用RNA诱导的沉默复合体的重要成分Argonaute2的抗体进行RNA结合蛋白免疫沉淀实验和定量反转录聚合酶链反应证实，MtFt通过竞争性结合miR-9-5p调节SNHG1的表达；经检测发现，神经胶质瘤细胞和胶质母细胞瘤裸鼠的SNHG1表达上调，而miR-9-5p表达下调。

　　另有研究证实，SNHG1促进了神经胶质瘤的肿瘤发生、发展，而miR-9-5p阻碍了肿瘤的进展。由此可见，MtFt通过介导SNHG1/miR-9-5p轴促进神经胶质瘤发生和血管生成。