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硼中子俘获疗法(BNCT)治疗脑瘤的关键问题和未来前景

编辑:INC|发布时间:2020-06-18 13:25|点击次数:

  当前,针对包括脑瘤在内的各种癌症治疗中,除了质子治疗,还有更多新的放疗手段同样也在不断发展。这其中,就不得不提起一种脑瘤肿瘤放疗的新武器——日本第三代SiC-BNCT(碳化硅式硼中子线俘获治疗),其有望在今年进入临床试验阶段。

  硼中子俘获疗法(BNCT)是指采用中子线的放射线疗法,首先使癌细胞吸收硼药剂,通过硼药剂和照射于患处的中子线的反应,来选择性破坏癌细胞。通过开发SiC加速器,大幅减小整个治疗装置的尺寸,并提高中子控制的稳定性,进而实现多端照射。

硼中子俘获治疗脑瘤

  硼中子俘获疗法(BNCT)是一种针对癌细胞的靶向放射疗法,其优先积累携带非放射性硼10的药物。它基于核捕获和裂变反应,当用中子辐射硼10,产生线性能量转移α粒子(He4)和反冲锂7核。该反应的作用范围很短,即使两种类型的细胞在癌症边缘混杂在一起,也仅将其损害限制在癌细胞上而不会影响正常细胞。该特性使硼中子俘获治疗(BNCT)可以用于治疗癌症而不会损害周围的关键正常组织。

  实际上,已经对BNCT进行了临床评估,以作为传统放射疗法的替代品,用于治疗多种癌症,包括高级别神经胶质瘤、黑色素瘤或脑转移以及头颈癌。但是,如果BNCT可以在临床上用作治疗癌症的手段,则必须解决一些有关含硼药物及其输送策略,BNCT的中子来源和BNCT临床研究的关键问题。此外,研究人员们还提供了一些有价值的线索,可以用来解决这些关键问题。

  动脉内给药和直接颅内给药

  如使用F98胶质瘤的大鼠进行的实验研究所示,与静脉内注射相同的含硼药物相比,心内注射BPA或BSH使肿瘤硼吸收增加了一倍。此外,通过颈内动脉注入甘露醇溶液(25%)使肿瘤对硼的吸收增加了四倍。在心内注射Cereport(一种缓激肽激动剂)后,在F98大鼠神经胶质瘤模型中观察到了类似的肿瘤硼吸收。

  不同的含硼化合物可能需要不同的策略。例如,含硼核苷的摄取取决于细胞周期,因此可能需要连续给药。一些研究已经表明,直接鞘内注射和对流增强的输送是必要的,适用于各种高分子量剂,如硼化的单克隆抗体以及用于低分子量的试剂,如卟啉。这些研究表明,优化含硼药剂的输送可以显著提高治疗效果。

  关键问题和未来前景

  必须优化含硼试剂的输送,以改善肿瘤吸收和细胞微分布,特别是对不同肿瘤细胞亚群的输送。此外,几项研究表明,患者对含硼药物的摄取差异很大。目前,这些药物的剂量和递送没有被优化。大多数相关研究仅基于动物实验,将来需要相关的临床数据。

  BNCT的中子源

  BNCT对中子源的要求,其一是中子通量,其在束孔处应大于10 9 cm-2/s。第二点是必须在中子目标点产生≥5×10 13 n/cm 2/s的中子通量。第三个是中子能量,该能量应足够高以穿透肿瘤。令人满意的中子源仅由核裂变反应堆产生,这不仅成本高昂,而且还需要考虑操作和安全问题。加速器产生的中子束很难满足通量要求。此外,中子束的污染包括快中子和伽马射线污染也不能忽视。

  高强度的中子源保证了高效的处理。核反应堆中子源用于BNCT已有很长时间了,因为高强度中子束仅由反应堆提供。但是,许多反应堆已经关闭。即使在中国,最近也只为BNCT建造了一个反应堆。另一方面,基于加速器的中子源在中子应用领域变得越来越流行。为了将基于医院的BNCT确立为一种常规治疗方法,必须在全球范围内开发紧凑的基于加速器的中子源。

  关键问题和未来前景

  电子加速器中发生的光核反应会产生高强度X射线,这些X射线会污染辐照中子束。这是使用电子促进剂时要克服的问题之一。目前,中子也由质子产生,其能量范围为1.45至30 MeV。仍无法生产用于BNCT研究的选举加速器。BNCT的发展受到中子源设计进展的限制。在不使用昂贵而复杂的核反应堆和加速器的情况下,建立经济紧凑的强中子源将大大简化处理过程。D‐D或D‐T中子发生器是此类源的替代类型之一。

  BNCT的近期临床试验

  BNCT已经在临床上使用了数十年,用于治疗各种癌症,例如脑瘤中的多形性胶质母细胞瘤和头颈癌。诸多回顾性研究已经证明了BNCT的安全性和有效性,这已经显示出对癌症患者有前途的治疗方式。

  在一例对BNCT治疗复发性恶性胶质瘤的22例患者研究报告显示,BNCT治疗后,整个组和高RPA组的中位生存时间分别为9.6个月和9.1个月。与历史数据相比,高RPA恶性胶质瘤的中位生存时间为4.4个月,BNCT显示其对复发性恶性胶质瘤具有一定的优势,尤其是在高风险组中。此外,在这项针对复发性恶性胶质瘤的BNCT研究中未观察到严重的不良反应。在文献中,据报道当在BNCT中使用大量BPA时会发生血尿。

  最近,一项前瞻性I/II期试验研究了分级的硼中子俘获治疗(BNCT)对17例光子放疗后复发的头颈癌患者的疗效和安全性。第一和第二部分的中位处方剂量分别为19.8和14.6 Gy-Eq,中位随访量为19.7 m(范围:5.2–52 m)。总答复率为71%,其中包括6份完整答复。两年局部控制率和总生存率分别为28%和47%。就急性毒性而言,5例患者发生3级粘膜炎,1例患者发生4级喉头水肿。关于晚期毒性,两名患者发生了3级颅神经病变。

  关键问题和未来前景

  为了获得满意的BNCT结果,至关重要的是确定癌症患者长期生存所需的极小剂量。为了解决这个问题,必须确定辐射剂量与肿瘤控制之间的相关性。此外,在目前,为了提高硼中子俘获治疗(BNCT)的临床疗效,更佳方式将是优化给药模式以及BPA/BSH的递送,单独或组合使用。希望未来的研究将发现新的更好的硼递送剂以用于临床。癌症治疗的几乎所有主要进展都来自随机临床试验。但是,到目前为止,很少进行BNCT的随机试验。有人错误地认为,现有BNCT临床试验的结果将非常清晰,以至于无需进行随机试验就可以明确定义BNCT的疗效。目前,需要通过合作小组以更好地完成BNCT的更多随机临床试验。

  总之,如果要使BNCT成为治疗癌症的有效方法,则必须解决几个关键问题:

  1、需要更有效的含硼试剂,这些试剂可以将必需量的硼输送至癌细胞单独使用或组合使用时;

  2、必须优化含硼剂的输送,以改善癌细胞的摄取和细胞的微分布,特别是对癌细胞的不同亚群;

  3、需要提供对残留癌细胞中硼含量进行半定量估算的方法;

  4、评估BNCT安全性和有效性的随机临床试验至关重要。

  INC国际神经外科医生集团提示,近十年来,随着强流质子加速器技术的迅速发展,硼中子俘获治疗(BNCT)在医院的广泛应用成为可能。日本政府已将基于强流质子加速器的硼中子俘获治疗作为战略产业进行扶持,大步迈入产业化推广阶段。美国、英国、俄罗斯、韩国等国也正在加紧研发。

  世界范围内,拥有硼中子俘获(BNCT)治疗设备的医院还不是很多,日本江户川医院就是其中之一,该院在日本国立癌症研究中心之后,引进了日本第二台加速器BNCT(中子线),目前已经在进行临床实验,其第三代硼中子俘获治疗设备也将在今年投入临床实验。

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  参考文献:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6885431/

Tag标签:脑瘤 BNCT 硼中子俘获

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