【INC国际大咖研究成果】端粒维护在小儿低级别胶质瘤自发生长停滞中的作用

　　James T.Rutka（鲁特卡）教授曾任世界神经外科学院院长，目前是世界神外专业杂志《Journal of Neurosurgery》主编，30多年来深耕儿童神外研究，带领团队不断突破，从脑瘤分子分型、精准治疗、新药治疗、微创治疗，为全球神经外科疑难病患儿带来希望，他发表研究《The Role of Telomere Maintenance in the Spontaneous Growth Arrest of Pediatric Low-Grade Gliomas》（端粒维护在小儿低级别胶质瘤自发生长停滞中的作用），以下是研究简述。

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　　研究背景

　　自发性肿瘤退缩是儿童低级别胶质瘤（PLGG）的一个独特特征。我们推测这种现象可能与缺乏端粒维护有关。我们首先在56例PLGG中检测端粒酶活性和替代性延长端粒（ALT）的证据。结果显示，在11例PLGG中均未观察到端粒酶活性，而在13例儿童高级别脑肿瘤中有10例呈阳性。在45例样本中均未发现ALT。

　　随后，我们对8例缓慢生长的PLGG患者进行了两次时间间隔数年的顺次活检，使用Q-FISH技术进行分析。结果显示，所有肿瘤在第二次活检中均出现端粒缩短，而正常脑组织对照中未见此现象（P<0.0001），提示缺乏端粒维护与持续的端粒侵蚀相关。

　　基于这些观察，我们发现年龄较小、肿瘤更具侵袭性且易复发的PLGG患者，其端粒显着比年龄较大的患者更长（P=0.00014）。端粒终末限制片段长度<7.5的肿瘤未发生复发，而端粒较长（>8.0）的肿瘤则晚期复发的可能性较高。

　　我们的研究结果提供了一个合理的生物学机制来解释PLGG易于生长停滞和自发退缩的现象。端粒维护可能因此成为PLGG中首个已知的生物学预后标志。

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　　研究方法

　　本研究样本来源于多伦多SickKids病童医院PLGG档案活检标本（表1），研究方案经医院伦理委员会批准。从11例PLGG及13例高级别脑肿瘤的冷冻组织中提取蛋白，进行PCR-ELISA端粒酶活性检测。

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　　研究结果

　　（1）PLGG的端粒维护缺失

　　PLGG亚组患者端粒限制性片段（TRF）分析显示：4岁以下患儿（n=12）平均TRF长度显着大于10岁以上患儿（n=13），提示低龄患者端粒更长。

　　（2）进展性PLGG的端粒缩短

　　毛细胞星形细胞瘤患者两次活检的Q-FISH图像显示：所有患者二次手术标本的端粒荧光强度（红色）较首次活检均减弱，着丝粒信号（绿色）作为内参，正常脑组织无此变化。经30个细胞配对分析，端粒/着丝粒荧光强度比值的下降具有统计学意义。

　　（3）端粒长度作为PLGG预后标志物

　　将末次进展时间与TRF长度进行关联分析显示：TRF长度＞8.0 kb的患者更易出现晚期复发（P<0.01）。

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　　研究意义

　　本研究结果具有三重意义：

　　首先，端粒维护缺失与端粒缩短的相关性提示细胞衰老在PLGG演进中起重要作用；

　　其次，端粒维护状态可作为PLGG预后评估指标；

　　最后，PLGG可作为"肿瘤控制"新概念的模型——通过破坏肿瘤细胞永生机制，使其易受衰老进程影响而生长停滞。

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