胶质母细胞瘤外科手术的改进和靶向治疗综述

　　胶质母细胞瘤是最致命的原发性脑肿瘤。自从1884年第一次手术切除恶性星形细胞瘤以来，从一个多世纪前现代神经外科开始，人们就试图通过切除来治愈原发性脑肿瘤。自从60年前我第一次遇到胶质母细胞瘤的病例以来，我发现手术技术、放疗和化疗的改进只使患者的中位生存期从6个月增加到15个月。新诊断的胶质母细胞瘤的标准治疗包括最大限度切除，随后给予替莫唑胺和辅助化疗，中位进展时间为6个月，总体中位生存期为15个月。几乎所有的肿瘤都会复发，而且复发性GBM没有标准的治疗方法。在过去的二十年里，生物技术和一些创新方法的应用已经在实验室和临床试验中得到了检验；它们对生存率的影响可以忽略不计，因为胶质母细胞瘤仍然无法治愈。目前，表11所列的胶质母细胞瘤的治疗进展项目大多集中在肿瘤靶向治疗上，旨在选择性地根除肿瘤而不损害周围的大脑。

　　尽管在过去的三十年中，胶质母细胞瘤的治疗已经有了一些创新，但对其疗效的评价大多局限于观察无进展生存率和总生存率。而CT和MRI则在分子水平上测量肿瘤的大小、代谢和其他变化，在没有初始缩小的情况下，可以更好地反映疗效。传统的临床前研究评价体外细胞系中的实验药物不能重现体内肿瘤微环境的状况，即使是在混合人群中进行的临床试验也不足以认识到实验药物的影响。

　　外科手术的改进

　　外科技术有了相当大的改进。在脑成像前（CT和MRI）时代，术前通过气脑血管造影（主要显示位置和肿块移位以及脑血管造影（粗糙的血管系统模式和无血管坏死区）诊断出恶性肿瘤，必须通过组织学检查予以确认。与现代的精细化手术相比，60年前胶质母细胞瘤的神经外科手术与对良性脑肿瘤的细致解剖相比是粗糙的，因为它被认为是一种缓解颅内压、延长几个月寿命的姑息性手术，而病人却要死了。

　　除了提供足够的样本进行组织学分析和切除肿块以降低颅内压升高外，肿瘤切除术还为局部治疗提供了一个空腔，用于破坏残余肿瘤肿块和防止复发。与神经系统保护相一致的最大限度切除通常是进行的，并且已经证明可以延长生存期，但不会降低死亡率。根治性切除肿瘤通常是针对性的，但由于肿瘤浸润到周围的大脑而不可能。

　　脑成像技术的改进对改善外科手术的计划有很大的贡献。术中影像学，特别是MRI和5-氨基乙酰丙酸的应用有助于确定胶质母细胞瘤的边缘，并最大限度地扩大切除范围。根据随机临床试验的系统回顾，图像引导手术对生存率和生活质量的影响尚不确定。

　　诸如皮质标测、荧光引导手术、术中质谱等技术通常用于脑肿瘤切除手术。光学相干断层成像技术目前仍处于实验阶段，可以满足非侵入性实时区分肿瘤和正常大脑的需要。术后影像学检查提供了一个有用的基线，以确定残留肿瘤的大小，并进一步评估对辅助治疗的反应。

　　神经外科技术的主要改进之一是手术显微镜的引入，它对改善脑血管外科手术有着显著的影响。它能更好地显示肿瘤和正常大脑的区别，以避免对正常结构造成损害。去除肿瘤组织工具的其他改进包括超声抽吸以减少创伤和激光汽化以减少出血并通过热效应破坏肿瘤床中的细胞。FDA批准的NeuroBlate®系统（Monteris Medical）是一种用于胶质母细胞瘤的微创机器人激光热疗工具，目前正在进行前瞻性多中心临床试验（NCT02392078）的研究，该试验将于2020年完成。神经布拉特系统与核磁共振成像一起使用，为外科医生提供病人大脑的实时图像。这种设备是为胶质母细胞瘤，因为他们的位置不适合常规手术。其目的是改善患者的生活质量，而不是延长生存期。

　　基于纳米生物技术的胶质母细胞瘤靶向治疗创新

　　其他地方详细介绍了基于纳米生物技术的癌症药物输送策略。其中一些可以应用于胶质母细胞瘤，并给出了例子。纳米抗癌药物配方能够通过血脑屏障（BBB）靶向高效地向肿瘤输送，抗癌药物的剂量比常规制剂小，并减少化疗的毒性。

　　胶束用于脑肿瘤化疗

　　胶束可作为抗癌药物如替莫唑胺（TMZ）的载体，以增强对胶质母细胞瘤的传递。在植入胶质母细胞瘤小鼠模型的实验研究中，采用含有二甲酰磷乙醇胺-PEG-2000-胺、N-棕榈酰同型半胱氨酸和血小板衍生生长因子（PDGF）肽和DYLAW 680荧光团作为靶向载体的pH响应胶束。这导致肿瘤中TMZ的特异性摄取和积累，与未定向胶束的输送相比，肿瘤细胞的破坏性增加。因此，胶束载药系统有可能靶向胶质母细胞瘤靶向传递抗癌药物，以降低其全身毒性。

　　用于通过BBB向胶质母细胞瘤输送药物的纳米颗粒

　　纳米颗粒是肿瘤药物靶向输送的一种有前景的工具。由聚氰基丙烯酸丁酯（PBCA）或PLGA包覆聚砜80或poloxamer 188制成的纳米颗粒已被证明可以将抗肿瘤药物阿霉素通过BBB。在大鼠胶质母细胞瘤原位模型中，这些颗粒中含有阿霉素，在20-40%的动物中观察到完全肿瘤缓解，显著改善了存活率。这种纳米颗粒给药方法降低了柔红霉素的剂量限制性心脏毒性和睾丸毒性。纳米颗粒辅助柔红霉素在BBB中的传递机制尚不清楚。然而，纳米颗粒吸附的某些载脂蛋白可能与脑毛细血管内皮上的受体相互作用，从而抑制药物的排斥活性。

　　氧化铁纳米粒子是具有超顺磁性的粒子，也称为超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPION），在MRI中有助于准确定位脑肿瘤，并将化疗药物靶向肿瘤。叶酸（FA）作为靶向剂，与聚乙二醇（PEG）结合，提高纳米颗粒的生物相容性和细胞吸收能力。这些纳米颗粒在MRI介导的肿瘤检测之外具有适用性，因为在肿瘤或化疗药物上，各种小分子可将目标受体酪氨酸激酶附着在这些纳米粒子上，以促进药物的传递和疗效。

　　生物降解无毒生物聚合物是一种用于设计静脉治疗恶性脑肿瘤的纳米药物的通用载体。一种以脑肿瘤屏障为靶的单抗的聚合物结合物，用于穿过它，并附着到反义寡核苷酸上，该反义寡核苷酸通过特异性阻断肿瘤新生血管三聚体蛋白层粘连蛋白411的合成，通过pH激活的三叶氨酸释放到靶细胞胞浆中。这是一种治疗胶质母细胞瘤的有希望的策略，应该在临床试验中加以检验。

　　结论

　　新技术的引入改善了胶质母细胞瘤的治疗前景，尽管仍有许多工作要做。延长生存时间并不一定意味着最终治愈的可能性。仅仅缩小肿瘤的大小是不够的，因为肿瘤的复发和快速进展最终会导致患者死亡。改进靶向给药对肿瘤的有效和安全的破坏是很重要的。单抗与肿瘤表面受体配体已被用于靶向治疗。虽然在胶质母细胞瘤细胞上发现了一些受体，但它们可能存在于其他器官。未来的一个挑战是发现胶质母细胞瘤特有的受体，并且可能需要一种受体组合来选择性地输送到肿瘤。