遗传性脑海绵状血管瘤解读：CCM2基因突变型病例报告-INC国际神经外科医生集团

　　脑海绵状血管瘤是一种低流量血管畸形；影像学研究估计其患病率为0.4%至0.8%。47%的病例通过影像学确诊为脑海绵状血管瘤，25%的病例确诊为惊厥，12%的病例确诊为脑出血，15%的病例确诊为局灶性神经功能缺损。CCM不是散发的就是家族性的，大约20%的患者会复发，即遗传性脑海绵状血管瘤。编码CCM1、CCM2和CCM3的基因突变与家族性CCM有关。这三种蛋白存在于血管内皮细胞中，形成一种复合物，调节与维持相邻血管内皮细胞-细胞连接相关的信号转导蛋白。这些蛋白质的功能障碍导致血管瘤和异常细胞间连接的发展。前者随着时间的推移数量和大小增加，增加了脑出血的风险。因此，针对与CCMs相关的蛋白质的干预措施的开发越来越受到关注。

　　本文报告了一例家族性CCM，首先表现为惊厥，其中发现了一个新的突变CCM2基因测试。

　　案例报告

　　一名68岁的男子被救护车送往较近的医院，由于意识障碍和3个月前病人开车时左腿出现强直性癫痫发作而入院。脑磁共振成像（MRI）显示右枕叶出血和多发性CCM。他被诊断为脑出血引起的继发性抽搐。患者口服左旋乙拉西坦，剂量为1000毫克/天，此后无抽搐发作。他被咨询到我们医院接受高级检查。家史显示，他的二儿子和孙子都曾展出过CCMs。

　　入院时的体检显示，体表无血管瘤或痣等异常。眼底未见视网膜血管瘤。神经系统检查显示警觉性和意识，长谷川痴呆量表修订版和微型金属状态检查得分分别为26分和27分。无中枢神经系统异常、小脑症状、锥体束征、帕金森氏症症状、自主神经症状或感觉异常。姿势/行走正常，未观察到脑膜炎。

　　尿检没有发现异常。血液检查显示没有肝功能不全、肾功能不全或葡萄糖耐量异常。自身抗体阴性。胸腹对比增强计算机断层扫描显示没有血管瘤或静脉畸形。脑部T1加权磁共振成像显示右枕叶有一个直径20毫米的血管瘤，同一部位有一个新的出血。T2星状成像显示新的和旧的出血（图1）。颈椎、胸椎和腰椎的MRI没有显示出任何血管异常，如出血。脑电图既没有异常的基波，也没有任何癫痫样的波形。

图1：脑部磁共振成像(MRI)。T2星磁共振成像显示多个微出血为低信号点状病变(上图)。T1加权磁共振成像用于观察右侧枕叶相对较新的出血，为高信号病变(下)。

　　使用PAXgene血液DNA试剂盒，收集外周静脉血提取基因组DNA；根据先前报道的方法，通过聚合酶链反应（PCR）扩增DNA序列，发现CCM2中有一个新的突变（c，359；T>a；p，V120D）。CCM1和CCM3均未发现异常。基于这些结果，我们诊断了一个由CCM2突变引起的家族性CCM。

　　连续服用1000毫克左乙拉西坦后未出现癫痫发作。此外，定期进行脑部核磁共振扫描，以监测脑海绵状血管瘤，并检查是否出现新的出血。

　　案例讨论：

　　CCM2由10个外显子组成，编码一个444个氨基酸蛋白（CCM2/malcavinin），CCM2具有一个N端磷酸酪氨酸结合（PTB）结构域和一个与CCM1（KRIT1）结合的C端螺旋结构域。CCM2是一种支架蛋白，参与多种信号转导级联，包括p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Rho激酶信号通路，维持血液的完整性容器。英寸此外，CCM2通过亮氨酸天冬氨酸样基序（LD-like motif）与CCM3结合，该基序由223个氨基酸组成到238，形成一个由3种蛋白质组成的复合物：CCM1、CCM2和CCM3。

　　国家生物技术信息中心（NCBI）数据库和人类基因突变数据库发现CCM2上有57个异常位点，其中40个是致病性的突变。当CCM1、CCM2或CCM3的功能因基因突变而受损时，中枢神经系统中的血管内皮细胞呈现间充质细胞和干细胞的特征；这导致VE-cadherin组织和血管内皮细胞较性的丧失、内皮细胞间粘附的损伤和血管腔的异常，进一步诱发血管瘤和出血。

　　与CCM2相关的家族性CCM的合适治疗尚未确定。血管瘤的数量逐渐增加，并随着时间的推移而变大，这增加了脑出血的风险。防止其增加和生长的干预措施将进一步预防脑出血的发生并好转功能预后。基于血管瘤形成的病理机制，已经开发了能够消除炎症和氧化应激的试剂，例如维生素D3和Tempol。同样的方法产生了控制转化生长因子-β1 (TGF-β1)信号传导的试剂，LY364947、SB431542和舒林酸；RhoA控制剂，如他汀类和法舒地尔；和抗血管生成剂，如雷帕霉素、索拉非尼和血管内皮生长因子。他汀类药物如辛伐他汀和阿托伐他汀是众所周知的降脂药物，从药物重新定位的角度来看特别实用；使用这些药物的临床试验目前正在进行中。

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　　一旦发现遗传性脑海绵状血管瘤，治疗重要，多次出血容易造成神经功能缺损等，甚至危及生命。脑干位于“手术禁区”，这对于手术医生的技术和经验更是提出了更大的要求。为使全切达到康复效果。INC的德国巴特朗菲教授被誉为国际颅底肿瘤手术教授，很多海内外的复杂位置脑瘤患者慕名找他去手术。国内着急寻求INC德国巴教授手术的脑肿瘤或脑血管病变患者可通过INC国际神经外科医生集团联系咨询，教授将在评估病情后给出相应的手术治疗方案，在有手术指征的前提下，可选择到巴教授所在医院德国INI国际神经学研究所进行治疗。