中枢神经系统恶性肿瘤是儿童中第二常见的癌症类型，也是癌症相关发病率和死亡率的主要原因。随着我们对疾病病因的了解不断深入，患有脑瘤的儿童中遗传易感性的发病率也在持续上升。但我们需要知道的是，遗传易感性不等于遗传病。遗传易感性是指不同人群或个体因遗传结构差异，在环境因素影响下呈现易患肿瘤等多基因病的倾向。简单说：遗传的不是肿瘤，而是“更容易得肿瘤”的体质。
一些患有脑肿瘤的儿童可能表现出特定综合征的非恶性表型特征（例如，痣样基底细胞癌综合征、1型和2型神经纤维瘤病、DICER1综合征以及体质性错配修复缺陷），而另一些儿童则可能表现出显著的癌症家族史（例如，Li-Fraumeni综合征），或患有通常在种系易感背景下发生的罕见肿瘤（例如，横纹肌样肿瘤易感综合征）。
大约50%的脑肿瘤患者可能是其家族中被确认具有易感性的第一人。过去十年见证了我们对中枢神经系统肿瘤分子层面理解的快速扩展。目前，很大一部分中枢神经系统肿瘤已被明确表征，已知其携带可在种系中发现的特定遗传改变。新的易感综合征也正被陆续描述。识别个体患者中的这些种系综合征，不仅能够对其家族成员进行级联检测和早期肿瘤监测，而且越来越对这些患者的癌症治疗产生影响。因此，美国癌症研究协会癌症易感性工作组选择强调中枢神经系统肿瘤易感性领域的这些进展，并对已确立的和近期新出现的儿童脑肿瘤易感综合征的监测建议进行总结和/或制定。
儿童中枢神经系统肿瘤诊断和基因检测
儿童脑肿瘤的体征和症状多样，取决于年龄和部位。典型表现包括：频繁头痛、癫痫发作、性格或行为改变、身体部分或一侧的无力、麻木或瘫痪、平衡感丧失、恶心、呕吐、头晕、听力丧失或视力变化。在具有癌症易感综合征的家庭中，任何此类表现都必须立即引发检查，包括根据机构方案进行高质量的、无运动伪影的专用脑和脊柱磁共振成像扫描。此外，当存在特定的临床特征以及有相关癌症类型的家族史时，应保持高度怀疑。
基因检测至少应包括与该肿瘤相关的所有基因以及染色体微阵列分析，以检测序列分析无法检出的全基因组大片段缺失/重复。对于具有多个相关基因的肿瘤类型，例如髓母细胞瘤，研究人员鼓励使用广泛的多基因检测，最好是中枢神经系统肿瘤靶向基因组合检测，因为这种方法更高效且更具成本效益。
在患有癌症的儿童中识别出癌症易感综合征，可以通过级联检测使其他家庭成员受益。对于没有明确的绝对患癌风险且无正式建议的基因，如GPR161和ELP1，可以基于家族史并与家庭共同决策，讨论咨询和影像学监测的可能性。至少，让父母了解相关肿瘤的体征和症状，并让儿童接受每年一次的综合性的、针对中枢神经系统的体检是有帮助的。
适用于癌症易感综合征家庭的生殖基因检测选择包括植入前遗传学检测、通过绒毛膜取样或羊膜穿刺术进行的产前检测，以及产后检测。对于早发型肿瘤，对于胎儿遗传致病性变异风险较高的家庭，应进行咨询，因为他们可能选择在妊娠晚期进行胎儿成像。产前发现中枢神经系统肿瘤可能影响分娩决策。如果在孕前或孕期未进行基因检测，研究人员建议在出生时或出生后不久对婴儿进行检测，前提是该基因与早发型肿瘤高风险相关，并且在婴儿期开始监测具有潜在益处。
胶质瘤和胶质细胞肿瘤
与胶质瘤相关的大多数病症在许多指南中均有描述，如1型神经纤维瘤病、结节性硬化症、Li-Fraumeni综合征、PTEN错构瘤肿瘤综合征、DNA复制修复缺陷综合征、Ollier综合征和Maffucci综合征。
尽管在其他地方有涉及，但对于癌症易感综合征，特别是视路胶质瘤值得提及，因为大约一半的1型神经纤维瘤病相关胶质瘤累及视路，双侧受累几乎是1型神经纤维瘤病的特征性表现。重要的是，与癌症易感综合征相关的胶质瘤可能在特定的甲基化亚组中高度富集。此类诊断应促使进行癌症易感综合征检测和筛查。
室管膜瘤
室管膜瘤很少与癌症易感综合征相关。脊髓室管膜瘤可在2型神经纤维瘤病或1型多发性内分泌腺瘤病中发生，近期有一例颅内室管膜瘤合并体质性错配修复缺陷的病例报道。此外，有一例痣样基底细胞癌综合征合并室管膜瘤的病例报道。
脑膜瘤和神经鞘瘤
儿童和青少年中的脑膜瘤和神经鞘瘤常与癌症易感综合征相关，包括2型神经纤维瘤病、RTPS-1、痣样基底细胞癌综合征/Gorlin综合征、PTEN错构瘤肿瘤综合征/Cowden综合征、Werner综合征，以及最近报道的，在家族性DGCR8微处理器缺陷背景下的神经鞘瘤病。对于没有其他已知危险因素而发生了脑膜瘤和神经鞘瘤的儿童和年轻人，无论是否存在个人史或家族史，评估其潜在的癌症易感综合征非常重要。
携带SMARCE1基因种系致病性/可能致病性变异的个体可发生透明细胞型脑膜瘤。这种罕见的侵袭性肿瘤，在儿童和成人中均可发生（中位年龄=17.5岁；范围2-72岁），可位于脑或脊柱，复发率高达60%，且具有显著的中枢神经系统播散潜能。针对与种系SMARCE1变异相关的透明细胞型脑膜瘤风险，我们建议从诊断时起至30岁，每年进行一次神经系统检查以及脑和脊柱磁共振成像检查，之后每2-3年一次，或出现临床症状时进行。LZTR1和BAP1变异已有报道与脑膜瘤相关。对于LZTR1患者，建议在诊断时进行脑和脊柱磁共振成像基线检查，然后从15-19岁开始，每2到3年一次，可考虑进行全身磁共振成像，如有症状则增加监测频率。在癌症中广泛涉及的CDKN2A基因改变，在神经鞘瘤病患者中作为种系缺陷的报道罕见。迄今为止，此致病性变异的患病率未达到监测标准，因此未提出建议。对于可发生葡萄膜和皮肤黑色素瘤、非典型真皮内肿瘤、间皮瘤和肾细胞癌的BAP1癌症易感综合征患者，我们建议遵循已发布的指南。
其他实体
颅内生殖细胞肿瘤约占所有脑肿瘤的5%，在青春期患者以及东亚裔患者中患病率更高。关于癌症易感综合征与此实体的证据正在发展中，新发现的神经发育基因JMJD1C的改变与此实体密切相关。虽然目前没有提供具体的监测建议，但考虑到其在东亚裔人群中的发病率较高，对这些患者进行遗传咨询和考虑癌症易感综合征检测是审慎的。随着证据不断出现，基于早期证据，很可能会出现新的监测建议。还需注意的是，中国近期的一项研究报告发现，16%的颅内生殖细胞瘤患者存在种系Fanconi贫血通路基因的异常。
脊索瘤是一种罕见的儿童恶性肿瘤，常发生于儿童颅内。家族性脊索瘤与Brachyury基因的遗传性种系重复明确相关，以及TSC1/2基因相关。同样，应寻求遗传咨询，但目前未提出具体建议。
由于髓母细胞瘤涉及的内容较多，我们将在下期内容中详细展开。
资料来源：Update on cancer predisposition syndromes and surveillance guidelines for childhood brain tumors.Clin Cancer Res.Author manuscript;available in PMC:2024 Dec 3.
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