恶性胶质瘤的免疫治疗:现状与未来方向

　　恶性胶质瘤和目前的治疗方向

　　神经胶质瘤代表了大多数的恶性脑瘤。在成人中，该病主要为弥漫性肿瘤，范围从I级到IV级。不幸的是，大多数胶质瘤患者的生存率很低，较常见的亚型胶质母细胞瘤(GBM)患者中只有5%的患者在治疗后存活5年以上。

　　为了解决目前治疗策略的局限性，相关专家仍在不断探索。值得一提的是，癌症免疫疗法已经为多种癌症类型带来了令人兴奋和重要的治疗结果，并引发了对神经胶质瘤治疗的前所未有的研究兴趣。通过操纵免疫系统，免疫治疗可以实现肿瘤的长期缓解和较小的副作用。

图1. 恶性胶质瘤的免疫治疗示意图

　　新的研究表明，免疫治疗的抗肿瘤反应可能发生在大脑中，为开发治疗恶性胶质瘤的策略铺平了道路。在这里，我们回顾了免疫疗法作为恶性胶质瘤的治疗方法(图1)，讨论了该方法的挑战和争议，并研究了可能克服难治疾病的新方法。

　　目前恶性胶质瘤的免疫治疗策略

　　两种控制性免疫通路，程序性细胞死亡蛋白及其配体(PD-1和PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)，已被确定为阻碍免疫应答的主要效应因子。抗PD-1 (nivolumab和pembrolizumab)、PD-L1 (atezolizumab和durvalumab)和CTLA-4 (ipilimumab)的单克隆抗体(mab)通过重新激活细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)来增强抗肿瘤反应。然而,三期临床试验比较369个GBM复发病人，认为贝伐单抗(rGBM)没能证明纳武单抗的好处,只授予一个类似操作系统中位数(金属氧化物半导体,9.8 vs 10.0个月),但更短的无进展生存时间(PFS, 1.5 vs 3.5个月)与贝伐单抗。

　　尼鲁单抗与伊匹单抗联合或作为rGBM的单药治疗已进行了进一步的研究。虽然单用尼鲁单抗的耐受性优于联合用药，且疗效相当，但40例患者中只有3例达到部分缓解(PR)。与此同时，两项回顾性研究表明，抗pd -1挽救性治疗不能给复发性高级别胶质瘤(HGG)患者带来生存益处，在接受派姆单抗的患者中，mOS仅达到4个月。pembrolizumab是项目的一部分;另一项使用派姆单抗或尼鲁单抗同时或不同时使用贝伐单抗的研究报告了6.6个月的mOS。

　　新辅助治疗方案的抗PD-1免疫治疗也被研究用于rGBM，其中新辅助pembrolizumab，术后继续辅助治疗，与术后PD-1阻断治疗相比，好转OS (mOS, 13.7 vs 7.5个月)。然而，在另一组可切除GBM患者(mOS为7.3个月)中，新辅助药尼鲁单抗未获得明显益处。

　　不同方法失败的原因可能是复杂的，但似乎与缺乏引导单个患者免疫检查点封锁(ICB)的生物标志物有关。在非中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤中，肿瘤微环境(TME)中PD-L1的表达被认为是一个评估因素。然而，PD-L1的表达并不频繁，并且在GBM中水平似乎是可变的。在失败的CheckMate-143试验中，只有27%的患者PD-L1表达水平≥10%。

　　一个同样重要的评估因素是肿瘤突变负荷(TMB)，它增加新抗原的数量，并诱导强大的抗肿瘤反应。患有GBM和种系、双等位基因DNA修复缺陷的患者对尼鲁单抗表现出较喜欢的反应，支持假说。另一名基因编码DNA聚合酶epsilon (POLE)突变的GBM患者的高TMB也导致了对派姆单抗的反应。然而，典型的GBMs的突变率并不高，这可能会降低ICBs的疗效。较近,基因组研究分析免疫治疗反应的分子因素anti-PD-1 GBM显示浓缩的磷酸酶和tensin同族体(PTEN)突变在nonresponders免疫控制表达相关的签名,但随着浓缩增殖作用的蛋白激酶(MAPK)通路改变反应,表明分子、个性化的方法提炼病人选择初始免疫疗法。

　　然而，应答性肿瘤表现出特定的改变和进化的分支模式，较终导致获得性耐药。此外，与位于外周器官的肿瘤相比，如黑色素瘤和乳腺癌，GBMs被认为是T细胞炎性较差或T细胞耗尽的肿瘤，这些肿瘤不太容易对ICBs产生应答;具有较终分化表型的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的高百分比是治疗结果差异的另一个可能原因。此外，由于血脑屏障(BBB)的存在，在中枢神经系统中抗体进入肿瘤的效率较低。同时，还需要考虑临床试验设计，因为不同的分组标准可能会影响未入选患者的治疗反应。例如，招募的患者接受了大剂量的皮质类固醇，这明显干扰了免疫治疗的效果，部分导致了ICB治疗的负面结果。

　　未来展望

　　针对神经胶质瘤发生和发展的关键基因或蛋白质的药物探索处于僵局。免疫治疗的目的是唤醒免疫系统产生抗肿瘤免疫，它可能成为胶质瘤治疗的支柱，因为它可以在不同类型的肿瘤中产生和持久的反应。目前的胶质瘤免疫治疗试验主要集中于免疫控制ICBs、疫苗、CAR-T细胞和溶瘤病毒，已经取得了一些有希望的结果。

　　然而，持续的反应仍然很少，主要原因可能是多因素的，包括:(i)高度免疫控制的TME;(ii)少且耗尽的TILs和骨髓中系统性T细胞的隔离;(ii)缺乏特异性和免疫原性肿瘤抗原;(iv)单细胞水平的异质性和可塑性。一些同样难以克服的次要障碍包括:(i)药物穿过血脑屏障的渗透性低;(ii)免疫治疗过程中肿瘤和微环境的演变;(iii)和缺乏确定的标记来划分应答者和无应答者。

　　标准的护理和许多临床因素,包括皮质类固醇使用和肠道微生物群,需要考虑免疫疗法的发病情况,因为它们在某种程度上可能会影响治疗效果。此外,临床前模型的不准确是相关的,在某种程度上,免疫疗法的进展有限,因为它们对具有治疗活性的药物在患者中无法持续表现出反应，并且缺乏人类胶质瘤的严格特征。例如，GL-261 GBM模型中的高TMB有助于提高ICB的疗效，而无法追踪的U87细胞在免疫缺陷小鼠中像球一样生长。免疫小鼠模型，基因工程小鼠模型，患者来源的异种移植的整合。

　　参考文献：Doi：10.1016 / j.tips.2019.12.003