少突胶质瘤Ⅱ级治疗和预后分析

　　少突胶质细胞肿瘤占所有胶质肿瘤的5%-10%，通常起病于30-60岁，其中低级别肿瘤的发病年龄比间变性肿瘤更早。尽管少突胶质细胞肿瘤的临床病程较长，但几乎都会缩短患者的生命。少突胶质瘤Ⅱ级全切和次全切除术后差异大吗？术后如何辅助治疗？

　　Ⅱ级肿瘤全切

　　●观察的依据–对于大多数IDH突变伴1p/19q共缺失型Ⅱ级少突胶质细胞瘤全切或近全切的患者，建议在初次手术后采取“等待观察”的方法。与低级别星形细胞瘤相比，这类肿瘤的年增长速率较慢，一些患者可能多年都无需进一步治疗。手术无法治愈，可以预期这些患者最终会在病情进展时需要额外治疗。在这种情况下，推迟放疗对总生存(overall survival, OS)并无不利影响，还能推迟治疗的潜在毒性。如果患者不愿接受观察法的不确定性，则可选择术后立即治疗，不过这种方法的短期毒性更大。

　　值得注意的是，通常将年龄较大(如＞40岁)和存在神经功能障碍作为立即行进一步治疗的支持依据，但这些都是预后因素，从未在前瞻性试验中检验过以明确哪些患者可能获益于早期治疗，尤其对于遗传学一致的肿瘤。但是，由于关于放疗单用或联合丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱(procarbazine, lomustine, and vincristine, PCV)方案治疗高危低级别胶质瘤的放射治疗肿瘤协作组(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)9803试验中，界定风险的纳入标准之一就是年龄＞40岁，所以一些专家(包括NCCN共识指南)也采用此标准，以选择进行术后立即治疗的患者。

　　Ⅱ级少突胶质细胞瘤在全切后未治疗的自然病程基本是从早期研究得知的，这些研究混合纳入了IDH状态未知的少突胶质细胞肿瘤和星形细胞肿瘤。一项前瞻性研究中，111例＜40岁的低级别胶质瘤患者基于外科评估认为实现了全切，2年和5年OS分别为99%和93%。组织学示纯少突胶质细胞瘤、残留病灶<1cm且术前肿瘤<4cm的患者，2年和5年无进展生存率(progression-free survival, PFS)分别为100%和70%。小型回顾性研究中，经分子学确诊IDH突变伴1p/19q共缺失型Ⅱ级少突胶质细胞瘤患者在全切后采取观察，生存率与上述相近。

　　●监测间隔–积极监测通常包括术后第1-2年每3-6个月做1次增强MRI，之后每6个月1次、持续数年，然后只要没有肿瘤复发的证据则每年1次。

　　少突胶质细胞瘤倾向于在切除腔的边缘局部复发，解读逐渐出现的微小改变可能非常困难。获得新的MRI影像后，务必用可获得的最早术后影像作为最相关的基线数据进行对比。有时医生可能需要几年时间才能肯定地确认，非增强T2/液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)信号的微小改变或增加是明确进展，提示肿瘤复发。发现微小改变不一定表明需立即进一步治疗，特别是对于生长缓慢的病变，确定进一步治疗的正确时机可能很困难。

　　●病情进展时的治疗–初次切除后采取观察的患者若肿瘤复发或进展，其治疗方案需个体化制定。治疗决策要考虑的因素包括：两次MRI对比的变化速率，肿瘤总体积，肿瘤在脑中的位置和可切除性，患者对进一步手术的意愿，有无对比增强，以及进展肿瘤的组织病理学分级。

　　其中一些较常见的情况如下：

　　•对于复发肿瘤体积相对较小且影像学未见增强的患者，或者不符合进一步手术的条件或不希望进一步手术的患者，我们通常进行放疗加化疗，按照Ⅱ级少突胶质细胞瘤的标准方案治疗。

　　•对于复发肿瘤体积较大或迅速进展的患者，通常需再次手术切除以减瘤、确诊和分级，尤其是无病间期较长的患者和在完全分子分型之前确诊肿瘤的患者。然而，在用分子学技术将肿瘤完全分类的时代，可能不太需要组织学确认肿瘤级别，因为区分Ⅱ级和Ⅲ级少突胶质细胞瘤的治疗和预后意义已变得不太重要。

　　•对于大多数接受了再次切除的IDH突变伴1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤患者，术后治疗包括放疗和化疗，与下述新诊断患者相同。偶有少突胶质细胞瘤复发患者在全切后，选择再次随诊观察一段时间，之后再进一步治疗。

　　Ⅱ级肿瘤次全切除

　　IDH突变伴1p/19q共缺失型Ⅱ级少突胶质细胞瘤在接受最大限度安全切除后若存在显著残瘤或症状，则大多数患者宜术后立即治疗。不过，对于其中一些希望推迟治疗的患者，例如较年轻成人(如<40岁)，除控制良好的癫痫外没有肿瘤所致其他症状，则可观察一段时间。

　　若决定进一步治疗，大多数患者的治疗方案应包括放疗加化疗，这是基于RTOG 9802试验的长期随访数据，以及下述Ⅲ级间变性少突胶质细胞瘤中的相似数据。具体化疗方案(即PCV还是替莫唑胺)应个体化选择。

　　患者的肿瘤非常大或者有多个病灶时例外，此时可能先首选单纯化疗的方案，以避免或推迟照射野极大的放疗。

　　对低级别少突胶质细胞瘤进行放疗加化疗的支持证据来自RTOG 9802试验，其纳入251例幕上低级别胶质瘤患者，随机分至术后放疗(总剂量54Gy，分30次给予)联合或不联合6个周期的PCV辅助化疗。符合入组条件的患者年龄介于18-39岁、接受了次全切除或活检，或者年龄≥40岁并接受了任何程度的手术切除。患者群体包括弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合型星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤患者，分别占26%、42%和32%。随机化时按照年龄、有无增强及组织学(以星形细胞还是少突胶质细胞为主)进行了分层。

　　该研究首次发表时，存活患者的随访中位时间为5.9年，结果显示，放疗＋化疗组有生存期延长的趋势(5年OS：72% vs 63%，HR 0.72，95%CI 0.47-1.10)。更新数据时，随访中位时间为11.9年，此时差异变得显著，放疗后＋PCV化疗相较单纯放疗延长了生存期(中位OS：13.3年 vs 7.8年，HR 0.59，P=0.03)。单纯放疗组3级和4级血液学毒性的发生率分别为8%和3%，而放疗＋PCV化疗组为51%和15%；没有出现治疗相关死亡，也无继发性白血病病例。

　　PCV化疗带来的生存改善见于所有组织学亚型，但在组织学少突胶质细胞瘤患者中程度最大(n=101，HR 0.43，95%CI 0.23-0.82)。对RTOG 9802试验42%的入组患者进行事后分子学分析，结果显示，分子学确诊IDH突变伴1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤的患者生存明显改善(HR 0.21，P=0.029)。

　　目前尚不明确替莫唑胺是否与PCV方案效果相同，尚无试验在少突胶质细胞瘤患者中比较这两种方案。两种方案均对少突胶质细胞瘤和其他类型弥漫性胶质瘤有效，但目前只有PCV方案获随机试验证实可改善少突胶质细胞肿瘤患者的生存情况。不过，替莫唑胺有几点优于PCV，如易于给药、患者耐受性更佳、在某些地区更易获得，其他类型胶质瘤的间接证据支持其与放疗联用的效果。