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未来十年,胶质瘤会有革命性的新药出现吗?

编辑:INC|发布时间:2021-09-22 11:13|点击次数:

  胶质母细胞瘤(GBM)是成人原发性恶性脑肿瘤中非常常见和极具侵袭性的。目前,一线治疗包括多种形式的方法,包括手术切除,54-60Gy的辅助放疗以及同步替莫唑胺,6个月单药替莫唑胺以及肿瘤电场治疗(TTF)。平均总生存期为19.6个月。一旦患者一线治疗失败,预后就会很差。目前仅有的批准用于挽救治疗的药物是贝伐单抗,其中位总生存时间为8.7-9.2个月。贝伐单抗失败后,生存期仅约4个月。因此,GBM迫切需要新的治疗方法延长生存期。

胶质瘤会有革命性的新药

胶质瘤会有革命性的新药

  1 放射性核素铼-纳米脂质体(RNL)

  胶质母细胞瘤(GBM)经常需要用到放疗,但放疗对周围正常大脑的毒性一直影响反复使用。治疗性放射性核素有可能扩展GBM放射线的治疗范围。但是,需要一种载体将同位素传递到大脑并保持其在所需部位的精确定位,否则它们会迅速分散。脂质体包封具有促进放射性同位素在组织内保留的潜力。

  2020年9月,FDA宣布将放射性核素铼-纳米脂质体(RNL)指定为孤儿药,用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者。RNL可提供高剂量的辐射,辐射直接进入脑肿瘤,其浓度高达外部束辐射的25倍,同时安全,有效和方便。

  ReSPECT试验(NCT01906385)正在积极招募年龄在18岁或以上且具有组织学证实的神经胶质瘤,进展为RANO标准,ECOG表现为0至2,预期寿命至少为2个月的患者,肝肾功能良好,血液学状况良好。在开始研究治疗之前,接受抗癫痫药物治疗的患者必须服用2周稳定剂量且无癫痫发作,并且所有患者均需接受贝伐单抗(Avastin)初次治疗,且复发不得超过1次。

  RNL有可能延长患有恶性脑肿瘤以及其他难以治疗的放射敏感性肿瘤患者的生存期,该研究的预计完成日期是2025年1月。

  2 贝鲁比星(Berubicin)

  2020年6月,FDA将贝鲁比星(Berubicin)授予孤儿药地位,用于治疗恶性神经胶质瘤患者。Berubicin可以通过血脑屏障,干扰拓扑异构酶II(一种促进细胞增殖的关键酶)的作用,破坏癌细胞的DNA。在先前的Berubicin用于治疗胶质母细胞瘤的1期试验中,有44%的患者表现出无进展生存期的显著改善,并且1名患者完全缓解。

  MGMT甲基化的胶质母细胞瘤,可以一线使用替莫唑胺,一线治疗失败后可以使用Berubicin。无MGMT甲基化的胶质母细胞瘤,可以一线使用Berubicin。

  3 靶向药物

  2020年8月,FDA已将Paxalisib(以前称为GDC-0084)授予“快速通道”称号,用于治疗新诊断的、非MGMT甲基化的胶质母细胞瘤患者,该患者已完成放疗联合替莫唑胺。Paxalisib是能穿过血脑屏障的PI3K,AKT和mTOR途径的小分子抑制剂,85%的脑胶质瘤患者PI3K途径发生了改变。

  NCT03522298是一项2部分设计的开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究,在新诊断的、非甲基化MGMT启动子状态的、多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者中开展。中期分析结果显示:中位总生存期(OS)为17.7个月,与现有标准治疗的12.7个月相比,代表着临床意义的生命延长。

  此外,Enzastaurin(DB102)也已被FDA授予“快速通道”称号,用于治疗新诊断的多形性成胶质细胞瘤患者,该药物可抑制PKC beta,PI3K和AKT途径。新诊断GBM接受Enzastaurin+替莫唑胺的患者,DGM1阳性的中位OS为18 月,DGM1阴性的中位OS为12.8 月。数据支持DGM1作为GBM中Enzastaurin反应的潜在预测生物标志物。

  4 脑瘤疫苗

  Gliovac,也称为Sitoiganap,是一种免疫疗法的高级形式,它由从患者自体组织以及三个或三个以上患有相同类型脑瘤(同种异体)的人中新鲜收集的癌细胞和其他肿瘤成分制备。注射后,Gliovac有望像标准疫苗一样发挥作用,增强患者的免疫系统,使其针对胶质母细胞瘤细胞产生免疫反应,从而消除它们。

  第2阶段试验(NCT01903330)旨在研究Gliovac(联合沙格司亭,环磷酰胺及贝伐单抗)治疗复发性胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性。中期研究结果表明,Gliovac联合疗法可延长总体生存期,从单纯贝伐单抗的中位生存期为7.6个月延长至联合治疗的12.1个月。

  欧洲药品管理局(EMA)正有条件地批准Gliovac(ERC1671)用于治疗复发性胶质母细胞瘤。

  5 溶瘤病毒

  重组非致病性脊髓灰质炎病毒嵌合体(PVSRIPO)免疫疗法,使用活的改良减毒脊髓灰质炎病毒直接靶向恶性细胞。PVSRIPO特异性靶向CD155,CD155是一种主要存在于肿瘤细胞上的受体,可引起细胞溶解并激活对肿瘤细胞的免疫应答。

  在《新英格兰医学杂志》上发表的研究中,评估了活检后通过直接插入肿瘤的导管对PVSRIPO的使用情况,包含61例复发的WHO Ⅳ级恶性神经胶质瘤。

  结果表明PVSRIPO组与历史对照组相比,中位总生存期(OS)分别为12.5个月(95%CI,9.9-15.2)、 11.3个月(95%CI,9.8-12.5)。值得注意的是,实验组的OS率稳定在24到36个月之间,两个时间点的OS率为21%。相反,历史对照组的OS率随时间下降,在24个月时为14%,在36个月时为4%。

  6 基因治疗

  胶质母细胞瘤治疗前沿的另一种药物是ofranergene obadenovec(VB-111),一种抗癌基因疗法,可诱导靶向的肿瘤血管内皮细胞溶解并导致针对肿瘤细胞的免疫反应。

  VB-111在复发性胶质母细胞瘤患者中进行了1/2期前瞻性,开放标签,剂量递增,多中心研究(NCT01260506)。将患者分为4个亚治疗组,其初始剂量低于1×10*13病毒颗粒的治疗剂量;每隔56天接受VB-111单药治疗直至进展的有限暴露(LE)组;初免组合组,每56天接受VB-111单药治疗直至进展,然后每2周接受VB-111加贝伐单抗(阿瓦斯汀)治疗;以及每28天一次接受VB-111加上每两周接受贝伐单抗治疗的无初治组合组。

  初免组合组与LE和未初免组合组相比,生存期延长,中位OS分别为414天、223天和141.5天。与LE组相比,初免组合组的无进展生存期(PFS)也得到了延长。

  7 CAR-T

  大多数的胶质母细胞瘤中会表达大量的IL13Rα2。美国希望之城在《新英格兰医学期刊》上发表的一份研究,利用中心记忆T细胞为患者注入自己的转基因嵌合抗原受体(又称为CAR T细胞)进行治疗。 通过将再造的CAR-T细胞直接注射到肿瘤部位和脑室进行治疗。

  在首次进行CAR-T细胞疗法后,这一靶向免疫疗法使得肿瘤消退的持续时间长达7.5个月。

  相信随着研究的进一步深入,脑胶质瘤患者将有更多的治疗选择。

  近年胶质母细胞瘤研究成果

  【1】Science子刊:I期临床试验表明药物局部诱导的IL-12基因疗法有望治疗复发性胶质母细胞瘤患者

  doi:10.1126/scitranslmed.aaw5680

  在一项新的临床研究中,一种可诱导的肿瘤定位基因疗法首次在胶质母细胞瘤患者中进行了测试。这种由两部分组成的方法涉及将一个编码免疫激活物的基因注射到脑瘤部位中并服用一种激活这个基因的药物,从而导致免疫激活物---白细胞介素12(IL-12)---的产生和免疫细胞渗入到肿瘤组织中。这些结果还提示着这种治疗可能延长患者的生存期,相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

  研究者Frederick Lang表示,所有近期的证据都提示着如果你能真正让免疫系统攻击肿瘤,那么你就有增加治愈肿瘤的潜力,而且这项[研究]正朝着这个方向发展。我认为这是令人兴奋的。胶质母细胞瘤是一种侵袭性和致命性的脑癌形式,在确诊后仅有6至9个月的平均生存期。领导这项研究的哈佛医学院神经外科医生Antonio Chiocca说,即使采用标准治疗(手术切除全部或部分肿瘤,然后进行6周化放疗),“平均7个月内. . .肿瘤复发了”。

  【2】Clin Cancer Res :临床试验确定新的乳腺癌药物可以治疗胶质母细胞瘤

  doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0133

  巴罗神经学研究所(Barrow Neurological Institute,简称BNI)Ivy脑肿瘤中心发布了最近一期临床试验的结果,该试验使用乳腺癌药物ribociclib (Kisqali)治疗复发性胶质母细胞瘤。这种药物最近被FDA批准用于治疗晚期乳腺癌,是一种新发现的靶向疗法的一部分,这种疗法会破坏癌细胞分裂,并可能成为治疗恶性脑肿瘤(如胶质母细胞瘤)患者的一种新药鸡尾酒的主要组成部分。

  研究者表示,与其他类型的癌症相比,胶质母细胞瘤呈现出独特而复杂的挑战,你面对的不是一个单一的实体,而是一组因病人而异的基因变异。这个0期临床试验使用了一种精确的医学方法来揭示哪些类型的胶质母细胞瘤可能对ribociclib产生反应,以及我们的患者的肿瘤是如何对这种新疗法产生耐药性的。"

  【3】Science子刊:靶向嘧啶合成增强胶质母细胞瘤干细胞的分子治疗反应

  doi:10.1126/scitranslmed.aau4972

  胶质母细胞瘤是一种侵入周围脑组织的恶性脑癌,手术治疗极为困难。即使化疗和放疗成功地摧毁了患者大部分胶质母细胞瘤细胞,它们也可能不会影响癌症干细胞。这一小群肿瘤细胞有无限增长和繁殖的能力,并能导致肿瘤复发。

  为了研究这些肿瘤并测试新的治疗方法,加州大学圣地亚哥医学院的研究人员使用了携带手术患者捐献的胶质母细胞瘤肿瘤样本的老鼠。通过这种方法,他们最近发现,联合靶向癌症治疗和多发性硬化症(MS)药物特立氟胺治疗可以阻断胶质母细胞瘤干细胞,显着缩小肿瘤,提高小鼠存活率。近年来,个性化癌症治疗的愿望导致了几种靶向癌症治疗的发展。这些药物通过抑制癌细胞赖以生长和生存的特定分子发挥作用。因此,与传统疗法(如化疗和放疗)相比,靶向治疗效果更好,副作用更少。然而,靶向治疗并没有像科学界所希望的那样成功。Rich认为,这是因为仅仅抑制一个驱动肿瘤形成或存活的分子或通路通常是不够的--癌细胞会找到一种补偿方式。

  【4】Cancer Cell:揭示巨噬细胞支持PTEN缺陷胶质母细胞瘤的机制!

  doi:10.1016/j.ccell.2019.05.003

  近日,德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在Cancer Cell杂志上发表的一项最新研究表明,一种常见的基因缺陷使胶质母细胞瘤能够向错误类型的免疫细胞传播分子信息,从而召唤巨噬细胞来保护和培育脑肿瘤,而不是攻击它。

  资深作者Ronald DePinho医学博士说,研究小组在缺乏功能性抑癌基因PTEN的胶质母细胞瘤小鼠模型上的工作,为治疗最常见和最致命的脑肿瘤提供了新的潜在靶点。大约三分之一的胶质母细胞瘤缺乏PTEN。胶质母细胞瘤患者的中位生存期约为12至15个月,只有5%的患者能存活5年。DePinho说:"我们已经确定了一种在PTEN缺陷胶质母细胞瘤中激活的共生回路,它在进入肿瘤微环境的癌细胞和巨噬细胞之间建立了相互支持的关系,并为肿瘤提供生长因子支持。"

  【5】EMBO Mol Med:鉴别出胶质母细胞瘤的致命“弱点” 有望开发出新型靶向性疗法

  doi:10.15252/emmm.201809034

  胶质母细胞瘤是成年人群中最流行且最具致死性的一种脑瘤,目前尚无有效的治疗手段,通过外科手术通常无法完全切除患者病灶,而且肿瘤细胞还会入侵组织并且在大脑中扩散,此外,胶质母细胞瘤细胞还对当前药物疗法会产生耐药性。长期以来科学家们一直在寻找胶质母细胞瘤细胞的弱点,以利用其开发有效的靶向性疗法,近日,一项刊登在国际杂志EMBO Molecular Medicine上的研究报告中,来自芬兰赫尔辛基大学的科学家们通过研究发现,胶质母细胞瘤细胞中小型脂肪酸结合蛋白(MDGI或FABP3)的表达会增加癌细胞侵袭到其它组织中的能力,同时还与患者较差的预后直接相关。

  研究者Pirjo Laakkonen教授说道,胶质母细胞瘤细胞依赖于产生MDGI蛋白的基因的表达,抑制该基因的功能则会诱发癌细胞死亡,MDGI的缺失会引发溶酶体膜变得不稳定(溶酶体是肿瘤细胞中的清理工具),从而就会引发溶酶体中的酸性和蛋白水解酶渗透到细胞质中,进而开启癌细胞死亡的过程。研究者指出,沉默MDGI的表达会引发胶质母细胞瘤细胞中溶酶体磷脂组成的改变,从而干扰亚油酸从细胞外到细胞内的运输过程,并导致溶酶体膜中脂肪酸组成的明显改变,这种改变就会增加溶酶体膜的通透性。

  【6】Nature:发现一种靶向胶质母细胞瘤的氧化磷酸化抑制剂-Gboxin

  doi:10.1038/s41586-019-0993-x

  反映癌细胞独特代谢需求的癌症特异性抑制剂很少见。在一项新的研究中,来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员描述了一种称为Gboxin的小分子特异性地抑制原代小鼠和人胶质母细胞瘤细胞生长,但不抑制小鼠胚胎成纤维细胞或新生星形胶质细胞生长。Gboxin快速地且不可逆转地破坏胶质母细胞瘤细胞中的氧消耗,相关研究结果发表在Nature期刊上。

  Gboxin依赖于它的正电荷与线粒体氧化磷酸化复合物结合,它的结合方式依赖于线粒体内膜的质子梯度,此外,它抑制F0F1 ATP合酶的活性。Gboxin抗性的细胞需要功能性的调节pH的线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore),因而阻止Gboxin在线粒体基质中积累。给予代谢稳定的Gboxin类似物抑制胶质母细胞瘤同种异体移植物和人源性肿瘤异种移植物。

  【7】Nat Commun:科学家鉴别出能有效治疗胶质母细胞瘤的潜在靶点

  doi:10.1038/s41467-018-08271-x

  近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自美国德州大学MD安德森癌症中心的科学家们通过研究发现,一种特殊的免疫调节子似乎能通过关闭机体的免疫监督机制来指挥胶质母细胞瘤(GBM)的进展,相关研究或有望帮助研究人员开发出治疗胶质母细胞瘤的潜在新型疗法。

  研究者Shulin Li博士指出,传统观点认为,脑部肿瘤的进展常与癌基因的激活即肿瘤抑制基因的失活有关,然而遗传和表观遗传学突变或许并不是胶质母细胞瘤进展的唯一原因,有些免疫调节子似乎能干着同样的事情,而且其也是癌症的关键调节子,尤其是在特定的组织或环境背景下。胶质母细胞瘤并不像黑色素瘤和肺癌,其并不会引起强大的T细胞免疫反应,截止到目前为止,免疫疗法并不能成功治疗这种癌症,由于肿瘤的免疫抑制因素,胶质母细胞瘤被认为是无反应性的。

  【8】Nature:新抗原靶向疫苗有望治疗胶质母细胞瘤

  doi:10.1038/s41586-018-0792-9

  由肿瘤特异性的蛋白编码突变产生的新抗原(neoantigen)不会产生中枢耐受性,能够产生强效的免疫反应并且能够作为促进肿瘤排斥的真正抗原发挥作用。在一项新的I/Ib期临床试验中,来自美国布莱根妇女医院、哈佛医学院、达纳-法伯癌症研究所和布罗德研究所的研究人员证实一种多表位的个人化新抗原疫苗接种策略对通常具有相对较低的突变负荷和免疫“冷”肿瘤微环境的胶质母细胞瘤等肿瘤是可行的。这种疫苗接种策略之前已在高风险黑色素瘤患者中测试过,相关研究结果发表在Nature期刊上。

  在这项I/Ib期临床试验中,这些研究人员利用个人化的新抗原靶向疫苗让接受手术切除和常规放疗后新诊断为胶质母细胞瘤的患者进行免疫接种。未接受地塞米松(dexamethasone)治疗的患者产生循环多功能性的新抗原特异性的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞反应,而且这些反应富集于一种记忆表型中,并表现出肿瘤浸润性T细胞数量上的增加,其中地塞米松是一种高效的皮质类固醇,经常用于治疗胶质母细胞瘤患者的脑水肿。通过使用单细胞T细胞受体分析,他们提供证据表明来自外周血的新抗原特异性T细胞能够迁移到颅内胶质母细胞瘤肿瘤中。

  【9】Nat Genet:一种新技术有望帮助阐明诱发胶质母细胞瘤的分子机制

  doi:10.1038/s41588-018-0244-3

  近日,一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中,来自康奈尔大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型工具来研究胶质母细胞瘤中的活性遗传工具,文章中,研究者在不同类型的肿瘤中鉴别出了关键的开关,包括与患者生存期长短的遗传开关等。

  胶质母细胞瘤是一种源于大脑或脊髓的恶性肿瘤,目前并没有有效的治疗手段,尽管第一时间接受相关治疗,但大部分患者在诊断后仅能存活15个月。这项研究中,研究人员对来自组织生物样本库中的20份胶质母细胞瘤样本进行了分析研究。研究者Charles Danko教授表示,包括癌症在内的很多疾病,从根本上来说都是基因使用的方式上存在缺陷,而并不一定是基因本身存在问题。基因在基因组中仅占到了大约2%的比例,名为转录因子的开关能够结合到基因组上开启或关闭基因的表达,从而诱发细胞改变,进而促进疾病发生。

  【10】Cell:DNA碱基修饰或是胶质母细胞瘤如此致命的罪魁祸首

  doi:10.1016/j.cell.2018.10.006

  近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自耶鲁大学和加利福尼亚大学的科学家们通过联合研究发现,基因组中小片段区域上DNA的简单修饰或许就能让胶质母细胞瘤变得非常致命。

  胶质母细胞瘤是一种非常致命性的脑瘤,患者的生存率仅有3-6个月,主要的罪魁祸首就是患者机体中存在一类特殊的肿瘤细胞,这类细胞会对标准疗法产生高度耐药性;文章中,研究人员在大量胶质母细胞瘤患者机体的肿瘤中发现了DNA碱基A的修饰,尤其是肿瘤干细胞,此外,他们还发现,这种修饰会影响移植到小鼠大脑中的人类神经胶质瘤的生长。这种碱基修饰出现在胚胎发育的早期阶段,其似乎对于胎儿发育非常重要,但这种修饰会在机体成年后消失。研究者Andrew Xiao说道,以胶质母细胞瘤为例进行研究后我们发现,癌症似乎会拦截上述机制,即早期胚胎发育阶段的碱基修饰过程。

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