脑动静脉畸形破裂原因有哪些？

　　脑动静脉畸形破裂原因有哪些？脑动静脉畸形(brain arteriovenous malformation,bAVM)约占脑血管畸形的50%,bAVM破裂出血的发生率约为70%。基因突变可能是导致bAVM发生发展的主要原因。典型bAVM的形态学由供血动脉、异常血管团巢及引流静脉组成。bAVM可导致畸形血管团血流动力学紊乱，主要临床表现为出血、癫痫、头痛、渐进性神经功能障碍以及脑积水等。颅内出血是bAVM最常见的临床表现，一般人群中bAVM破裂出血的自然史为1.9%～4.61%。一项荟萃分析显示，bAVM颅内出血的总体年发生率为2.3%,未破裂和既往破裂bAVM的年出血率分别为1.3%和4.8%。bAVM破裂出血导致死亡的可能性约为20%,导致轻微或严重缺陷的可能性约为45%,完全恢复的可能性为35%。因此，明确影响bAVM破裂出血的危险因素并采取有效的干预措施可以降低bAVM破裂出血的风险及其致残率、致死率，对于有效干预bAVM破裂出血导致的不良预后具有一定临床意义。从最初认识bAVM到了解其血管构筑学特征，再到基因突变对bAVM发生发展影响的研究均离不开探讨bAVM破裂出血的危害。目前导致bAVM破裂出血的危险因素涉及个人史特点、血管构筑学特征和血流动力学变化、基础生物学等方面。

 

　　个人史特点与bAVM出血的相关性

 

　　1、年龄

 

　　既往研究认为，年龄增长是未治疗bAVM出血的独立危险因素，年龄每增加10岁，bAVM破裂出血的风险升高约30%。在确诊bAVM后的9年内，60岁以上人群bAVM破裂出血的风险约为89%,而20～29岁人群为15%。此外，bAVM破裂出血风险还与随着年龄增长机体其他功能异常有关，如长期高脂饮食导致的动脉粥样硬化以及长期高强度、高负荷工作引起的高血压和寒冷地区患者血管受刺激导致的痉挛等。但也有学者认为，儿童bAVM的出血风险显著高于成年人，主要原因在于儿童血管发育尚未成熟，血管脆性较成年人高。Garzelli等通过比较儿童与成人bAVM患者的病灶发现，儿童bAVM病灶常位于深部且病灶较大。由此可见，儿童更易发生巢内动脉瘤和新生畸形血管生成，而成人则更易出现血流相关性动脉瘤、静脉扩张、皮质静脉反流和静脉炎。总之，bAVM破裂出血与年龄增长存在一定正相关，但对于儿童和老年bAVM患者，还可能有其他更主要的导致bAVM出血的因素。

 

　　2、性别

 

　　日本学者针对bAVM患者畸形团巢进行组织病理学半定量分析，结果发现，与男性相比，女性更易发生bAVM破裂出血。因此，女性应作为bAVM出血重点关注人群，尤其是妊娠期间的出血。Porras等选取270例bAVM女性患者并比较其中妊娠患者与非妊娠患者的年平均出血率，结果发现妊娠bAVM患者的年平均出血率显著高于非妊娠患者。还有研究显示，妊娠期间出血的发生时间与妊娠中期心排血量达峰值以及妊娠晚期全身血流动力学变化有关。也有研究认为，妊娠不是bAVM出血的危险因素，但针对这一观点目前尚存在争议，研究结果尚未明确。孕产妇合并bAVM、高血压等危险因素均会增加bAVM破裂出血的概率，因此临床需综合评估此类人群的危险因素并建立评估风险模型。综上，未来可通过评估男女激素水平与bAVM破裂出血的相关性，明确性别差异对bAVM破裂出血的影响。

 

　　3、既往出血史

 

　　既往研究表明，首次确诊bAVM且合并破裂出血的患者5年内再次破裂出血的风险显著增加。既往有出血史的bAVM患者，复发出血的风险约为44%,且复发出血的风险在第1个月最高(15.4%),第1年降至2%,第5年则降至1%。bAVM破裂出血的患者，确诊后20年内复发性出血风险约为51%,而bAVM未破裂患者的出血风险约为33%。此外，既往出血也可影响疾病的复发。有研究显示，以颅内出血为首发表现的bAVM患者5年复发率约为21.4%(95%CI 10.1%～41.9%)。同时，既往出血还可能受其他因素的协同影响。如Shotar等研究显示，既往bAVM破裂出血的患者存在远端血流相关性动脉瘤和(或)入院格拉斯哥昏迷评分较低均与早期再出血独立相关。短期内多次出血可能与血流动力学不稳定有关。结合血流定量技术分析巢内微血流动力学与bAVM破裂之间的关系发现，bAVM患者畸形团血管中的血流更快，表明存在异常的微血流动力学，且异常的微血流动力学与既往出血显著相关。由此可见，既往有出血史的bAVM患者再发出血的风险较无破裂出血的患者更高。

 

　　4、合并基础疾病

 

　　高血压、糖尿病和高脂血症是导致动脉粥样硬化的高危因素，且高血压、糖尿病和高脂血症与静脉狭窄显著相关，多变量分析显示，高脂血症可作为引流静脉狭窄的预测因子。而引流静脉狭窄最终会导致bAVM畸形血管团的压力改变，进而引发出血。血脂和血压增高可导致血流速度缓慢和畸形团压力变化，进而导致血流动力学改变，多种因素协同作用间接引发出血。新生内膜增生可导致静脉狭窄和(或)闭塞，并最终引起bAVM畸形血管团压力变化而导致出血。虽然目前关于基础疾病直接导致bAVM破裂出血的研究较少，但部分疾病可间接导致bAVM畸形血管团不稳定，从而协同导致bAVM破裂出血。

 

　　5、吸烟

 

　　调查显示，我国男性吸烟的比例约为48.8%,女性吸烟的比例约为1.6%。吸烟过程中，许多物质可通过香烟过滤器和燃烧的烟雾进入人体，如一氧化碳、苯酚、多环芳烃、亚硝胺等，这些物质可导致内皮细胞损伤和内皮细胞功能障碍，进而造成血管壁损伤，随后大量炎症因子释放并激活炎症级联反应导致血管壁不稳定或炎症，而长期慢性炎症可导致动脉血管粥样硬化、血管脆性增加以及由血管痉挛引起的血流动力学变化等，这些因素共同促使bAVM破裂出血。同时，吸烟还可增加颅内动脉瘤破裂的风险，颅内动脉瘤与bAVM作为出血性脑卒中的两种亚型，其出血机制存在许多共同之处，如炎症因子在颅内动脉瘤与bAVM破裂过程中均发挥了重要作用。Zhang等回顾性分析发现，吸烟可增加bAVM出血的风险，但在戒烟的bAVM患者中，出血风险并未显著增加，表明戒烟可避免出血风险的增加。

 

　　血管构筑学特征与bAVM出血的相关性

 

　　1、供血动脉

 

　　bAVM供血动脉的识别和解剖特征非常重要，根据畸形血管团血流动力学理论，供血动脉数量越多，畸形血管团灌注流量越大，相对引流不畅则导致血管壁内部承受的压力过高，畸形团易发生出血。同时，bAVM的供血动脉的高血流量以及血管自动调节减少或丧失均可导致血流重新分布，影响bAVM内部的稳定性，使bAVM破裂出血的风险增加；血管自动调节减少或丧失还会导致bAVM相邻或远端的脑血流灌注不足，进而出现相应的神经功能缺损，影响患者的临床预后。但有研究表明，单支供血动脉的bAVM破裂出血风险高于双支及多支动脉供血的bAVM。出现这种相反的结论考虑与供血动脉与畸形团压力差相关。因此，了解bAVM供血动脉的来源和解剖特征对于解释患者临床特异征象和治疗方式的选择尤为重要。有研究通过动脉途径置入微导管进行测压分析，结果发现血流动力学因素与bAVM出血有关，且破裂的bAVM动脉端压力较未破裂的bAVM高约7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[35]。总之，畸形血管团接受的供血动脉灌注量越大，其内部的压力越高，最终破裂出血的风险也越高，因此破裂出血风险与动脉的数量及流量均相关。血流动力学因素还受体循环动脉压、bAVM病灶大小、引流静脉端压力以及bAVM与Willis环距离等因素共同影响，因此，未来的研究可选择经静脉路径行静脉端测压，并联合动-静脉两端的压力计算两端压力差值，以更准确地预测血流动力学因素与bAVM破裂出血的关系。

 

　　2、畸形血管团大小

 

　　研究显示，小型bAVM(<3 cm)与出血密切相关，且小型bAVM的出血风险显著高于中型bAVM(3～6 cm)和大型bAVM(>6 cm),原因在于小型bAVM引流静脉较少，导致畸形血管团压力较高。虽然这种关联的病理生理学机制目前尚不清楚，但较小的bAVM与手术时更高的供血动脉压力以及更大的血肿有关，尤其与供血动脉压升高导致的出血风险增加有关。同时，小型bAVM亦存在逐步增大趋势，易致出血，而较大型bAVM存在血栓形成的风险，出血率反而降低。因此，小型bAVM破裂出血的倾向大于中型和大型bAVM,依据血流动力学改变、畸形血管团大小与出血风险的相关性，bAVM大小并不是唯一的危险因素，还应结合畸形团内部相对压力的高低进一步分析。

 

　　3、畸形血管团的位置

 

　　畸形血管团位于深部是出血的一个独立危险因素。与位于脑浅表的bAVM相比，位于深部的bAVM更倾向于从脆弱的动脉穿支获得血液供应；同时，脑浅表的bAVM缺乏来自相邻脑实质的“填塞效应”,导致畸形血管团内部压力相对较低；深部bAVM的出血倾向高于大脑半球浅表的bAVM,尤其是脑室旁、基底节丘脑等功能区的bAVM,且出血率更高。有研究比较幕上bAVM与幕下bAVM发现，幕下bAVM的出血风险及动脉瘤发生率均增加，且具有更高的病死率。针对儿童bAVM破裂出血的研究显示，与其他位置的bAVM相比，后颅窝深部bAVM破裂出血患儿的病死率显著升高。有研究发现，大脑中控制运动、感觉、视觉和语言功能的区域和运动感觉传导通路主要集中于脑深部，一旦脑深部组织受损可导致继发性颅内压升高并发生相应的神经功能障碍，最终导致患者临床预后不良。总之，位于深部的bAVM出血风险高于浅表部位的bAVM,且临床预后更差。

 

　　4、引流静脉

 

　　引流静脉对维持bAVM血流动力学平衡和灌注压非常重要，其中引流静脉狭窄与颅内出血风险增加有关，内膜增生与静脉流出道狭窄显著相关，而年龄与狭窄程度也存在关联，表明bAVM可能是一种进行性的过程。研究认为，与仅存在浅表静脉引流或浅表、深部均存在静脉引流的bAVM相比，仅存在深静脉引流的bAVM出血风险显著增高,且深静脉引流是位于后颅窝的bAVM预后不良的独立危险因素。深部静脉引流的畸形血管团大多位置较深，且病变本身具有较高的出血率，因此静脉引流特征对bAVM出血具有重要参考意义。利用定量数字减影血管造影血流动力学分析发现，单独深静脉引流、最主要引流静脉的停滞指数(流入梯度除以流出梯度的绝对值)是bAVM出血的独立危险因素。De Sousa等通过静脉途径栓塞bAVM并应用多因素Logistic回归分析发现，引流静脉数量增加是bAVM出血的独立预测因子。此外，引流静脉的直径与bAVM破裂出血也存在显著相关性。如de Castro-Afonso等研究发现，引流静脉直径≥5 mm与bAVM破裂出血风险呈正相关。主要原因在于血液从动脉直接分流到静脉出现高血流量，引起血管壁结构改变，使静脉呈高压力性扩张，导致病灶和引流静脉最终因静脉高压而破裂出血。而高静脉压力又可导致灌注不足，进而导致局部脑实质缺氧或缺血，从而引发局灶性神经功能缺损或癫痫病灶形成；同时还可引发炎症反应，产生细胞因子，导致内皮细胞紊乱和血管生成因子激活，最终导致病灶破裂出血。综上，引流静脉的高压力与bAVM破裂出血显著相关，而引流静脉的高压力是由深静脉引流、单支静脉引流、引流静脉直径扩张以及引流静脉迂曲共同导致。

 

　　5、合并颅内动脉瘤

 

　　bAVM相关的动脉瘤包括血流相关性动脉瘤和巢内动脉瘤，bAVM相关动脉瘤的发生率为7%～17%。bAVM相关的动脉瘤可能是由于血流动力学改变导致局部血管壁剪切应力增加，从而激活内皮细胞中的促炎信号传导，而该信号可将巨噬细胞募集并暴露于剪切应力较高的部位，再通过巨噬细胞趋化蛋白1激活蛋白酶表达，蛋白酶激活可破坏血管内部弹力纤维层和胶原基质，最终导致血管壁局部向外凸出和动脉瘤的形成。研究认为，bAVM相关的动脉瘤是导致bAVM出血的危险因素。还有研究发现，年龄较大、bAVM体积较大的患者更易发生血流相关动脉瘤，bAVM合并血流相关动脉瘤的患者蛛网膜下腔出血的风险显著增加。有研究显示，与不伴发动脉瘤的bAVM患者相比，伴发动脉瘤的bAVM患者出血风险更高，且与bAVM伴颅内动脉瘤患者的病理性高血流量有关；bAVM远端血流相关动脉瘤的存在也是导致急性硬膜下血肿的独立危险因素，当bAVM位于幕下时，近端动脉瘤可能具有更高的破裂出血风险。由此可见，合并颅内动脉瘤的bAVM患者发生破裂出血的概率显著增高。

 

　　基础生物学因素与bAVM出血的相关性

 

　　Nikolaev等研究认为，bAVM是由体细胞突变引起，该研究共纳入72例bAVM患者，结果在45例患者的组织样本中检测到体细胞KRAS基因突变，而体细胞KRAS基因突变可导致促分裂原活化的蛋白激酶信号通路激活，从而引起内皮细胞表型中血管生成基因的表达增加，如血管内皮生长因子。已有研究证实，血管内皮生长因子可增加bAVM和相邻星形胶质细胞内缺氧诱导因子的表达，促使bAVM形成；而血管生成素的差异表达与bAVM血管的稳定性相关，血管生成素与血管内皮生长因子相互作用，在bAVM的发展中发挥重要作用。此外，炎症因子和细胞外基质重塑也与bAVM的生长和破裂出血相关，如白细胞介素-6、白细胞介素-1以及载脂蛋白Eε2等位基因和肿瘤坏死因子-α-238G突变等。Ghorbani等认为，感染新型冠状病毒的bAVM患者较未感染新型冠状病毒的bAVM患者更易出现破裂出血，表明炎症因子可直接影响bAVM患者的血管稳定性。同时，血流动力学改变也会影响机体内信号分子的变化。动物研究发现，bAVM存在静脉高压可激活核转录因子红系2相关因子2,而核转录因子红系2相关因子2可刺激下游靶点血管内皮生长因子高表达，这也是直接引发bAVM出血的原因之一[55]。此外，慢性巨噬细胞浸润和血流动力学改变也可影响动脉瘤的形成，从而间接导致bAVM破裂出血。Fu等研究发现，血管内皮细胞中的Smad蛋白6介导的转化生长因子-β/骨形态发生蛋白信号通路与微出血性bAVM相关。脑周细胞减少与未破裂bAVM微出血的严重程度相关，还可导致病灶的血流速度加快，表明脑周细胞与bAVM的血管脆性和血流动力学改变有关，脑周细胞是多功能壁细胞，可调节脑血管生成、维持血脑屏障完整性和血管稳定性。近年研究显示，bAVM与体细胞突变存在相关性，体内蛋白分子改变诱发出血也是近年研究的热点。总之，未来应进一步研究导致bAVM破裂出血的因素与生物标志物，促进血管成熟类、抗炎类和免疫调节类药物的研发。

 

　　小结

 

　　由于bAVM引起的最严重不良后果是颅内出血，因此其治疗理念为稳定畸形血管团巢、降低自发性脑出血的风险。导致bAVM破裂出血的危险因素众多，且bAVM破裂出血也并非单一危险因素所致，因此未来的研究可综合各种因素并制订bAVM破裂出血风险量表，同时根据bAVM的血管构筑学特征以及血流动力学变化建立风险预估模型，并针对破裂出血的危险因素，制订相应的治疗策略，以期改善bAVM患者的临床预后。此外，基础生物学因素也可能影响bAVM发生发展，可能导致目前的诊疗方式发生改变，因此，基础生物学因素与bAVM的相关性也应引起未来基础研究和临床药物研究的关注。