1型神经纤维瘤病(NF1)是较常见的可遗传的肿瘤易感综合征，全世界大约每2，500-3，000人中就有1人发病。NF1病几乎影响身体的每一个器官系统，具有广泛的临床分支，因此患有这种疾病的儿童和成人可能表现出色素异常(咖啡斑、皮褶雀斑、利施结节)、外周和中枢神经系统肿瘤(神经纤维瘤和神经胶质瘤)、学习和注意力问题、自闭症谱系症状学、骨异常(长骨发育不良、脊柱侧凸)、癫痫发作、睡眠障碍、血管病变(烟雾综合征、肾动脉狭窄)和非神经系统癌症(乳腺癌、嗜铬细胞瘤)。在涉及神经系统的肿瘤中，外周神经鞘肿瘤(皮肤和丛状神经纤维瘤)占优势，8-13%的丛状神经纤维瘤患者将发展为恶性外周神经鞘肿瘤。
患有NF1病的儿童和成人特别容易患中枢神经系统肿瘤。在成人中，可能发生高级别胶质瘤，而在儿童中，较常见的脑肿瘤是低度恶性胶质瘤，世界卫生组织一级肿瘤(毛细胞星形细胞瘤)，其有丝分裂率低，增殖指数低。虽然这些毛细胞星形细胞瘤可以发生在大脑的任何地方，但它们较常见于视觉通路和脑干。在这方面，近三分之二的神经胶质瘤位于视觉通路，其余位置包括脑干(15-20%)、小脑(约5%)、大脑半球(约5%)和皮层下结构(约5%)。
大约15-20%的NF1病儿童会发展成视神经通路肿瘤；然而，只有30-50%的儿童会出现神经胶质瘤症状，只有三分之一的患病儿童需要治疗干预。NF1-OPG（NF1视神经胶质瘤）较常见于幼儿，大多数发生在7岁以下的儿童(平均4.5岁)。还报道了在青春期或成年期出现的罕见的NF1-OPG病例。
NF1-OPG可以发生在沿视觉通路的任何地方，包括神经、视交叉、视交叉后束和放射(图1)。肿瘤的位置在很大程度上决定了症状和体征的表现，视神经胶质瘤通常导致单侧眼球突出、视力丧失、视野缺损、斜视、相对传入瞳孔缺损和视盘水肿(视乳头水肿)或萎缩。视交叉受累时，性早熟可能是主要症状，但也可能出现视力丧失和视野缺损。很少，涉及下丘脑的OPG可以发挥足够的质量效应，导致梗阻性脑积水和随之而来的头痛和呕吐。那些发生在视路和辐射中的较常见的视力缺陷，但可能会导致其他神经症状，这取决于邻近结构的参与。
图1：NF1患儿的OPG，涉及(A)视神经、(B)视神经交叉和(C)视神经辐射的OPG轴向t2加权MR图像。星号表示肿瘤。
NF1视神经胶质瘤如何治疗？
当临床进展时，主要的治疗方法是化疗。其他通常用于脑肿瘤的治疗方式，如手术和放疗，在NF1相关的OPG中存在问题。由于NF1-OPG的位置不同，通常不可能进行有意义的手术切除。然而，它被用于大的眼窝肿瘤，在受影响的眼睛失去视力或治疗角膜暴露或突出时。下丘脑和交叉区OPG通常需要手术去瘤，对于发生在不典型部位的肿瘤应考虑诊断性活检。考虑到在这种肿瘤易感性综合征的背景下发生继发肿瘤(胶质瘤和MPNSTs)的风险，不建议对NF1患儿进行放疗。在NF1人群中，与普通人群相比，烟雾综合征的风险增加，而辐射暴露于邻近视神经通路的威利斯环大血管进一步增加了风险。较后，在开始放射治疗之前，应该考虑学习和注意力有差异的儿童晚期神经认知后遗症的风险。
虽然有症状的OPG经常使用化疗，但很少有儿童能在治疗后恢复正常视力或视力得到改善。一些NF1专家提出了化疗可能影响这一弱势群体认知的担忧;然而，化疗通常能有效地稳定疾病，甚至收缩NF1-OPG。一线OPG化疗，较初由Packer和他的同事提出，包括长春新碱和卡铂。二线化疗方案包括长春新碱，其疗效与长春新碱/卡铂、长春瑞滨和替莫唑胺相当，替莫唑胺是一种烷基化剂，在肿瘤易感综合征中应谨慎使用。贝伐珠单抗也被用于治疗难治性NF1-OPG，并可能改善一些儿童的视力结果，尽管这些反应的持久性尚不清楚。较近，小分子抑制剂已被用于研究治疗其他顽固性肿瘤。不幸的是，一项使用索拉非尼(一种多激酶抑制剂)的II期临床试验由于意外加速肿瘤生长而提前停止。更有希望的是selumetinib，一种MEK抑制剂，在NF1缺陷的GBM细胞株和NF1相关的丛状神经纤维瘤中显示出生长抑制作用。低级别胶质瘤(包括NF1相关的OPG)的II期临床试验正在进行中，但结果尚未公布(NCT01089101)。
未来的发展方向
使用Nf1基因工程小鼠，现在可以机械地定义肿瘤生长和相关视力丧失的因素。在这方面，生殖系NF1基因突变和患者性别的贡献已被评估为与胶质瘤发生和临床进展相关的潜在可操作的危险因素。尽管文献中关于NF1- opg儿童基因型-表型相关性存在矛盾的数据，我们进行了概念验证实验，将NF1- opg儿童(R681X)和脊髓神经纤维瘤成人(G848R)中报道的具有特异性生殖系NF1基因突变的小鼠生成。携带G848R突变的小鼠，其生殖系Nf1基因突变不会发展为视神经胶质瘤，而携带R681X突变的小鼠，其视神经胶质瘤的体积和增殖指数比携带基因工程敲除等位基因的生殖系Nf1基因突变的小鼠更大。这些令人兴奋的早期数据支持了一个模型，在这个模型中，特定的生殖系NF1基因突变可能对基质细胞(如小胶质细胞)中的神经纤维蛋白表达和功能有不同的影响，从而促进肿瘤生长和相关的视网膜病理。研究正在进行中，以检测其他种系NF1基因突变，以及创建更大的NF1患者诱导多能干细胞库以供分析。
根据对患有NF1-OPG的儿童的分析，患有视神经肿瘤的女孩因进行性视力丧失而需要治疗的可能性要高5- 10倍。这种有趣的性别二态性在Nf1突变小鼠中得到了进一步的探索，在这些小鼠中，尽管雄性和雌性小鼠的肿瘤体积和增殖指数相同，但只有雌性小鼠的视神经胶质瘤视力下降。性二态性差异可以分别由染色体影响(组织)或性腺性激素(激活)通过影响基因表达或激素受体造成。在视神经胶质瘤的Nf1突变小鼠中，雄性性腺性激素没有保护作用。然而，雌性Nf1突变小鼠小胶质细胞的雌激素(雌二醇)激活导致RGCs的进行性丧失和视网膜神经纤维层的变薄。这些发现表明，抑制性腺性激素介导的小胶质细胞激活可能会减轻视力损失，这表明新的药物治疗可能会减少NF1- OPG儿童胶质瘤相关的视力损失。
总的来说，这些发现表明，这些肿瘤的生物学行为受到无数因素的严重影响，每个因素都可能是可行的。因此，将性和生殖系NF1基因突变与其他因素(如哮喘和基因组背景)结合到可预测的风险评估模型中，可能会提高我们管理这些儿童的能力。此外，其中一些因素可能产生可行的结果，包括新的治疗方法。在这方面，我们处于一个独特的位置，可以有效地将基础实验室研究成果转化为NF1-OPG的改进管理策略。大量经过验证的临床前模型、人类诱导的多能干细胞试剂，以及一个成功的多机构NF临床试验联盟，为将精准医学方法应用于NF1儿童常见的脑肿瘤提供了前所未有的机会。
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