闻所未闻的少见脑瘤：成人髓母细胞瘤如何治疗?

　　髓母细胞瘤是儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤中较常见的一种，占颅内肿瘤的25%。相比之下，成人髓母细胞瘤较其少见，占颅内肿瘤的1%。据估计，美国每年新增140例成年髓母细胞瘤病例。成年髓母细胞瘤患者中位年龄约为30岁，40岁以上的病例少，男女比例约为3:2。

　　患者通常表现为神经系统症状归因于肿瘤的后颅窝位置和/或脑积水。目前成人髓母细胞瘤的常规治疗包括较大顺利切除，然后根据临床风险分层(切除的范围，中枢神经系统内和/或外转移性扩散的存在)，颅脊髓放射治疗(CSRT)伴或不伴同步和/或辅助化疗。尽管成人髓母细胞瘤的治疗在各机构(甚至在各机构内)不均一，但在过去的几十年里，一种常见的做法是仅用CSRT治疗完全切除和非转移性传播的患者，而不完全切除和/或转移性播散的患者也接受了前期化疗。

　　然而，这种处理方法至少会带来三个问题。首先,这种治疗的临床风险分层决策是基于从儿科数据外推,而不是成人充分验证,而转移性疾病诊断的存在被发现是一个重要的预后因素;切除范围的作用尚不明确。其次，尽管大多数成年髓母细胞瘤在诊断时没有转移，成人非转移性髓母细胞瘤的前期化疗的作用从未在随机前瞻性试验中进行过测试。三，即使在临床风险分层相似的患者中，对常规治疗的反应也是不同的。这在很大水平上可能是由潜在的肿瘤生物学驱动的，尽管由于认为成年患者不适合接受治疗，或他们对治疗的实际耐受有限，管理上的变化也可能起到重要作用。三个主要的分子亚群(按频率排序)分别是音猬因子、group 4和Wingless (WNT)。音猬因子亚组是成人髓母细胞瘤较常见的形式，占60%，5年总生存率(OS)为76%。4组和WNT分别占成人髓母细胞瘤的25%和15%，成人的5年OS率分别为47%和大于80%。与儿童髓母细胞瘤(3组占全部髓母细胞瘤的28%)相比，这一亚组在成人中很少见。

　　由于其发病率低，对成人髓母细胞瘤的前瞻性研究很少。然而，较近的两项大型回顾性研究(一项国家癌症数据库分析和一项meta分析)和两项前瞻性研究提供了支持前期化疗的证据，并证明了其在成人髓母细胞瘤患者中的可行性。包括那些标准风险或非转移性疾病的表现，这代表了大多数患者。此外，分子亚群的识别导致了针对可行动靶点的实验疗法的引入，如SHH中的SMO控制剂和靶向WNT分子亚群中的β-catenin的药物。属于不同分子亚群的肿瘤的不同预后也为儿童髓母细胞瘤的升级和降级试验提供了理论基础，以加强对预后不良患者的治疗，并降低那些预后良好患者的医源性毒性风险。然而，这种方法是否适用于成人髓母细胞瘤还不清楚，因为在决定预后的分子标记方面存在更多的不确定性。

　　免疫治疗的进展已经改变了许多实体癌症的治疗前景，它在髓母细胞瘤治疗中的作用，作为较常见的儿童中枢神经系统肿瘤，是一个深入研究的主题，因为有越来越多的证据表明，恶性中枢神经系统肿瘤的免疫控制。我们回顾了有关传统治疗、新的临床试验设计和免疫治疗在成人髓母细胞瘤中的作用的文献，并提供一种算法，可用于规范化管理这种疾病的方法。在此过程中，我们有以下发现：

　　成人髓母细胞瘤的治疗在过去的几年里一直在发展。成人髓母细胞瘤的管理很大水平上是从儿童髓母细胞瘤试验中推断出来的，因为成人的前瞻性研究由于该疾病在成人中的少见性而很少。尽管如此，大量的回顾性研究为我们目前的治疗方案提供了理论依据。在诊断后确定临床和分子风险组后，对于符合年龄界限的患者，应考虑临床试验，如NCT01878617(一项临床和分子风险导向治疗试验)和ACNS1422(一项针对SR wnt驱动患者的减少治疗试验)。然而，考虑到正确识别WNT亚组的挑战以及与儿童人群相比观察到的结果差异，对成人患者采用降级方法时需要谨慎。

　　在缺乏可用的临床试验的情况下，我们建议治疗新诊断的髓母细胞瘤成人患者包括CSRT，然后铂基联合细胞毒性化疗方案，如改良的Packer方案(carbon - cv;卡铂、洛莫司汀(CCNU)和长春新碱。在成人髓母细胞瘤患者中，长期监测表明晚期复发是常见的(在我们未发表的病例系列中，到一次复发的中位时间为大约 8年)。当怀疑有复发时，我们建议再次进行MRI脊柱和脑脊液分析。复发时，应考虑进行靶向治疗和免疫治疗临床试验，然后再切除或活检，并根据既往反应考虑再次进行细胞毒化疗。此外，替莫唑胺在复发髓母细胞瘤中显示出的活性。如果可能的话，我们倾向于推迟再放疗，以避免放射性坏死和骨髓毒性的风险，这可能会阻碍未来使用细胞毒性化疗。

　　随着具有明显的人口统计学、临床和预后特征的分子亚群的发现，我们对髓母细胞瘤的分子驱动因素的认识增加。这导致了靶向治疗髓母细胞瘤的引入，较的是使用SMO控制剂治疗shh驱动的肿瘤。此外,临床前数据表明可能有subgroup-specific易感性已经fda批准的药物,如使用吉西他滨、培美曲塞。

　　相关参考资料来源：Doi：10.1007/s11864-019-0663-0