胶质瘤免疫治疗：免疫检查点控制剂的临床研究进展

　　胶质瘤免疫治疗：免疫检查点控制剂的临床研究进展，脑胶质瘤是较常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，它具有很强的攻击性，传统的治疗方法没有明显延长患者的生存时间，2年存活率不超过25%。虽然免疫疗法在临床研究上有了突破，但在中枢神经系统中缺少免疫器官、血-脑脊液屏障对肿瘤细胞的保护等因素，使其免疫治疗面临着严峻的挑战。

　　胶质瘤免疫治疗：免疫检查点控制剂的临床研究进展

　　肿瘤免疫调节依靠激活信号和控制信号的平衡，肿瘤组织发现异常免疫检测点和持续激活会控制抗肿瘤免疫反应。对免疫检测点的单克隆抗体可以释放“免疫制动”，从而发挥抗肿瘤免疫效应。免疫检查点受体：程序化细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1，PD-1;CD279)cytotoxicT-lymphocyteassociatedantigen4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，CTLA-4;CD152)和吲哚胺2,3-二氧合酶(indoleamine2)3-dioxygenase,IDO)。

　　胶质瘤免疫治疗1、CTLA-4控制剂

　　CTLA-4在调节性T细胞中高表达，可以与CD80、CD86结合来阻断T细胞激活，是临床试验中首先使用的免疫检查点控制剂，包括ipilimumab和tremelimumab。Ⅰ期临床研究中，40例患者被分成3组，nivolumab3mg/kg(NIVO3)，nivolumab1mg/kg+ipilimumab3mg/kg(NIVO1+IPI3)，nivolumab3mg/kg+ipilimumab1mg/kg(NIVO3+IPI1)，3组12个月目标应答率(objectiveresponserate,ORR)分别为11%，0和10%的无进展生存期(progressionfreesurvival，PFS)存活时间分别为9个月、5个月和2.1个月，其中有5名患者存活了25个月以上。3名患者存活至随访时间截止时。

　　另外一种是ipilumumab和nivolumab联合nivolumab(glioblastomamultiforme,GBM)的III期临床试验(NCT02017717)。

　　胶质瘤免疫治疗2、PD-1控制剂

　　PD-1是一种与PD7-L1配体相结合的控制性T细胞受体(B7-H1/CD274)。GBM肿瘤控制基因PTEN缺失导致PD-L1表达上调。而肿瘤细胞，致癌性的信号途径(包括PI3KAkt途径和间变性淋巴瘤激酶)，信号通路，使PD-L1表达上调，PD-1和PD-L1配体结合降低IFN-γ的生成。控制PD-1/PD-L1信号可以促进效应T细胞的耗竭产生免疫控制作用，从而提高抗肿瘤免疫反应。

　　PD-1控制剂包括pembrolizumab、nivolumab和pidilizumab，PD-L1控制剂包括durvalumab、atezolizumab和avelumab，脑胶质瘤的多项临床研究正在进行中。一种高级别胶质瘤的临床试验用pembrolizumab，24名患者接受pembrolizumab治疗，中位PFS为4个月，平均存活时间(overallsurvival,OS)为4个月，pembrolizumab治疗相关的毒副作用较小。

　　一种应用pidilizumab治疗儿童弥漫原发桥脑胶质瘤(diffuseintrinsicpontineglioma)DIPG)临床试验中，9名患者在放射治疗后接受Pidilizumab治疗，中位PFS达9.3个月，患者平均OS15.3个月，其中2例患者PFS接近30个月，较初表明对DIPG进行pidilizumab顺利合适。另外一项用于儿童DIPG(NCT01952769)的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中。PD-1控制剂nivolumab治疗高级别GBM有较好的顺利性和耐受性，对比了nivolumab与TMZ存活的III期临床研究(NCT02617589)。

　　胶质瘤免疫治疗3、IDO控制剂

　　IDO靶向性控制剂包括竞争控制剂(例如1-MT)和非竞争性控制剂(例如exiguamineA)。indoximod为右旋1-MT，已被临床研究证实顺利。在indoximod(NCT02052648)Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，将确定吲哚莫德的较佳剂量和顺利性。采用indoximod联用替莫唑胺与放射线治疗儿童脑胶质瘤患者的Ⅰ期(NCT02502708)，indoximod剂量由12.8mg/kg增加到22.4mg/kg，顺利性和耐受度分别根据不良事件的发生率和严重性进行评价。

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