治疗胶质瘤、垂体瘤等脑瘤，硼中子俘获疗法（BNCT）有什么研究进展？

　　脑瘤，是属于中枢神经系统肿瘤的一种，因大脑是人体较其重要的组织器官，其致死率和致残率高于其他部位肿瘤。尽管近年医疗技术不断进步，但中枢神经系统恶性肿瘤治疗进展仍然有限。由于其往往呈浸润性生长，与周围正常脑组织无明显边界，且可位于脑实质功能区，故常常难以将其全部切除甚至无法切除，而需要联合辅助治疗。

　　作为中枢神经系统肿瘤具有划时代意义的放疗手法的一种，硼中子俘获治疗（boron neotron capture therapy，BNCT）作为一种新型的肿瘤辅助治疗方法，近年不仅在中枢神经系统肿瘤，而且在头颈部肿瘤等其他肿瘤的治疗方面，取得了许多令人鼓舞的成果。

　　以下交流国内外一些对于BNCT治疗胶质瘤、垂体瘤及其他头颈部肿瘤的临床研究历史和进展：

　　BNCT治疗胶质瘤

　　20世纪50年代，多数硼中子俘获（BNCT）治疗脑胶质瘤的研究以失败告终，许多病人在接受治疗后半年内去世，除死于胶质瘤本身外，许多病人死于BNCT治疗副作用。SLATKIN认为失败原因主要是硼携带剂对脑肿瘤亲和性差，热中子束组织穿透性差，以及高血硼浓度对正常脑血管造成损伤。随着2代硼携带剂BSH和BPA研发，以及超热中子束应用，BNCT疗效有了较大提升。2003年JOENSUU等报道18例术后接受BNCT治疗的幕上胶质瘤（硼携带剂为BPA），剂量范围290~400mg/kg，灌注时间2h，病人对治疗过程耐受良好，治疗后1个月内无死亡病例，6个月总体生存率为全切，1年总体生存率为61%。

　　CAPALA等报道，在以BPA为硼携带剂的BNCT临床研究中，BPA剂量为900mg/kg，灌注时间为6h，病人依然耐受良好，未见BNCT相关急性毒性反应，17例多形性胶质瘤中位生存时间为18个月。2005年MIYATAKE等报道12例术后接受BNCT治疗的病人（9例多形性胶质瘤、1例神经胶质肉瘤、1例未分化星形胶质瘤、1例未分化少突胶质细胞瘤），同时应用BSH和BPA作为硼携带剂，中子照射前12h静脉灌注BSH（剂量5g，灌注时间1h），中子照射前1h静脉灌注BPA（剂量250mg/kg），中子照射时间60~120min，术后2~7d通过影像学评估，可见肿瘤体积减小比例为17.4%~71%，BNCT治疗后的长期随访发现，肿瘤体积减小比例为30.3%~87.6%，8例病人经BNCT治疗后肿瘤体积减小比例超过50%。

　　KAWABATA等对BNCT进行改良，在新诊断胶质母细胞瘤病人接受手术治疗后，同时应用BSH和BPA作为硼携带剂进行BNCT治疗，之后再续接X-线照射，使新诊断胶质母细胞瘤中位生存期达到23.5个月，较传统治疗方法有好转。

　　BNCT治疗无功能垂体腺瘤

　　垂体腺瘤（pituitary adenomas，PA）约占颅内肿瘤15%，仅次于胶质瘤；而在垂体腺瘤中，约30%为无功能垂体腺瘤（nonfunctional pituitary adenomas，NFPA）。由于起病早期缺乏特异性临床表现，许多NFPA病人确诊时，腺瘤已经侵犯邻近骨质、硬膜与海绵窦等结构，导致手术难以全切除，以致术后复发。2003年，EVANS等发现在正常垂体细胞、功能性垂体腺瘤细胞及NFPA细胞中，叶酸受体α（folate receptor alpha，FRα）仅在NFPA过表达。这一发现为应用BNCT疗法（硼携带剂为叶酸受体特异性的含10B碳纳米微粒）治疗NFPA提供可能。

　　2013年DAI等通过体外实验进一步证实约80%NFPA存在FRα过表达，且叶酸受体特异性的含10B碳纳米微粒，可通过FRα介导的胞吞作用被高效转运到细胞内。应用中子照射后，与对照组比较，NFPA细胞存活力降低，而细胞凋亡率明显升高。虽然由于NFPA动物模型的缺乏，而暂时缺少相关体内实验，但却为侵袭性NFPA治疗提供了一个新思路。

　　BNCT治疗其他肿瘤

　　1989年，MISHIMA等1次将BNCT应用于人浅表组织的黑素瘤治疗，在随后KABALKA等及FUKUDA等学者的研究中BNCT疗法均展现了其在黑素瘤治疗方面的较大潜能。据GONZALEZ等分析，在多发性结节性黑素瘤病人，10B在肿瘤组织与血液的浓度比值可达3.05±0.46。2009年MENENDEZ等报道7例病人完全缓解率可达9%~全切，疗效。BNCT除应用于胶质瘤与黑素瘤之外，许多学者大胆尝试将其应用于其他肿瘤的治疗。

　　MIYATAKE等应用BNCT治疗高级别脑膜瘤，中位生存期达45.7个月。对放疗及化疗抵抗的头颈部肿瘤来说，BNCT也是一种不错的选择。KATO等报道，对于鳞状细胞癌，肿瘤组织10B浓度的T/N比值为1.8~4.4，此外，T/N比值在头颈部肉瘤可达3.1~4.0，在腮腺肿瘤为3.5，应用BNCT治疗后，肿瘤体积可减小至原来6%~46%，在较小副损伤的条件下，好转病人生活质量。KANKAANRANTA等对30例接受传统放射治疗后出现局部复发且无法手术的头颈部恶性肿瘤，应用BNCT疗法，其中位无进展生存期为7.5个月，2年无进展生存率和总体生存率分别为20%和30%，27%病人2年后未出现局部复发。

　　近5年来，加速器驱动中子源的发展使得BNCT技术可以实现医院化应用，开启了BNCT技术蓬勃发展的新局面。目前，日本、中国、芬兰、意大利、美国、英国、阿根廷、以色列、俄罗斯等国都在推进加速器硼中子治疗（Accelerated Based BNCT,简称AB-BNCT）装置的研究与建设。日本的BNCT研究一直处于国际先列，日本政府将BNCT列为国家战略给予重点支持。目前日本国内已建成5座AB-BNCT设施，并正新建/规划另外8座新设施。

　　当前，BNCT正处于高速发展的窗口期。未来随着新型中子源技术对中子品质的不断提升，以及更多新的特异性靶向分子药物的涌现，BNCT适应症将进一步拓展，有望快速成为恶性肿瘤治疗的一线手段。

　　参考资料：

　　1．中国微侵袭神经外科杂志，2018，23(11)：516-519.

　　2．https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/1759-7714.13232