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治疗胶质瘤、垂体瘤等脑瘤,硼中子俘获疗法(BNCT)有什么研究进展?

编辑:INC|发布时间:2020-06-15 09:48|点击次数:

  脑瘤,是属于中枢神经系统肿瘤的一种,因大脑是人体极其重要的组织器官,其致死率和致残率显著高于其他部位肿瘤。尽管近年医疗技术不断进步,但中枢神经系统恶性肿瘤治疗进展仍然有限。由于其往往呈浸润性生长,与周围正常脑组织无明显边界,且可位于脑实质功能区,故常常难以将其全部切除甚至无法切除,而需要联合辅助治疗。

  作为中枢神经系统肿瘤具有划时代意义的放疗手法的一种,硼中子俘获治疗(boron neotron capture therapy,BNCT)作为一种新型的肿瘤辅助治疗方法,近年不仅在中枢神经系统肿瘤,而且在头颈部肿瘤等其他肿瘤的治疗方面,取得了许多令人鼓舞的成果。

硼中子浮获治疗脑瘤

  以下分享国内外一些对于BNCT治疗胶质瘤、垂体瘤及其他头颈部肿瘤的临床研究历史和进展:

  BNCT治疗胶质瘤

  20世纪50年代,多数硼中子俘获(BNCT)治疗脑胶质瘤的研究以失败告终,许多病人在接受治疗后半年内去世,除死于胶质瘤本身外,许多病人死于BNCT治疗副作用。SLATKIN认为失败原因主要是硼携带剂对脑肿瘤亲和性差,热中子束组织穿透性差,以及高血硼浓度对正常脑血管造成损伤。随着第2代硼携带剂BSH和BPA研发,以及超热中子束应用,BNCT疗效有了较大提升。2003年JOENSUU等报道18例术后接受BNCT治疗的幕上胶质瘤(硼携带剂为BPA),剂量范围290~400mg/kg,灌注时间2h,病人对治疗过程耐受良好,治疗后1个月内无死亡病例,6个月总体生存率为100%,1年总体生存率为61%。

  CAPALA等报道,在以BPA为硼携带剂的BNCT临床研究中,BPA剂量为900mg/kg,灌注时间为6h,病人依然耐受良好,未见BNCT相关急性毒性反应,17例多形性胶质瘤中位生存时间为18个月。2005年MIYATAKE等报道12例术后接受BNCT治疗的病人(9例多形性胶质瘤、1例神经胶质肉瘤、1例未分化星形胶质瘤、1例未分化少突胶质细胞瘤),同时应用BSH和BPA作为硼携带剂,中子照射前12h静脉灌注BSH(剂量5g,灌注时间1h),中子照射前1h静脉灌注BPA(剂量250mg/kg),中子照射时间60~120min,术后2~7d通过影像学评估,可见肿瘤体积减小比例为17.4%~71%,BNCT治疗后的长期随访发现,肿瘤体积减小比例为30.3%~87.6%,8例病人经BNCT治疗后肿瘤体积减小比例超过50%。

  KAWABATA等对BNCT进行改良,在新诊断胶质母细胞瘤病人接受手术治疗后,同时应用BSH和BPA作为硼携带剂进行BNCT治疗,之后再续接X-线照射,使新诊断胶质母细胞瘤中位生存期达到23.5个月,较传统治疗方法有显著改善。

  BNCT治疗无功能垂体腺瘤

  垂体腺瘤(pituitary adenomas,PA)约占颅内肿瘤15%,仅次于胶质瘤;而在垂体腺瘤中,约30%为无功能垂体腺瘤(nonfunctional pituitary adenomas,NFPA)。由于起病早期缺乏特异性临床表现,许多NFPA病人确诊时,腺瘤已经侵犯邻近骨质、硬膜与海绵窦等结构,导致手术难以全切除,以致术后复发。2003年,EVANS等发现在正常垂体细胞、功能性垂体腺瘤细胞及NFPA细胞中,叶酸受体α(folate receptor alpha,FRα)仅在NFPA过表达。这一发现为应用BNCT疗法(硼携带剂为叶酸受体特异性的含10B碳纳米微粒)治疗NFPA提供可能。

硼中子浮获治疗胶质瘤

  2013年DAI等通过体外实验进一步证实约80%NFPA存在FRα过表达,且叶酸受体特异性的含10B碳纳米微粒,可通过FRα介导的胞吞作用被高效转运到细胞内。应用中子照射后,与对照组比较,NFPA细胞存活力显著降低,而细胞凋亡率明显升高。虽然由于NFPA动物模型的缺乏,而暂时缺少相关体内实验,但却为侵袭性NFPA治疗提供了一个新思路。

  BNCT治疗其他肿瘤

  1989年,MISHIMA等第1次将BNCT应用于人浅表组织的黑素瘤治疗,在随后KABALKA等及FUKUDA等学者的研究中BNCT疗法均展现了其在黑素瘤治疗方面的巨大潜能。据GONZALEZ等分析,在多发性结节性黑素瘤病人,10B在肿瘤组织与血液的浓度比值可达3.05±0.46。2009年MENENDEZ等报道7例病人完全缓解率可达9%~100%,疗效显著。BNCT除应用于胶质瘤与黑素瘤之外,许多学者大胆尝试将其应用于其他肿瘤的治疗。

  MIYATAKE等应用BNCT治疗高级别脑膜瘤,中位生存期达45.7个月。对放疗及化疗抵抗的头颈部肿瘤来说,BNCT也是一种不错的选择。KATO等报道,对于鳞状细胞癌,肿瘤组织10B浓度的T/N比值为1.8~4.4,此外,T/N比值在头颈部肉瘤可达3.1~4.0,在腮腺肿瘤为3.5,应用BNCT治疗后,肿瘤体积可减小至原来6%~46%,在较小副损伤的条件下,显著改善病人生活质量。KANKAANRANTA等对30例接受传统放射治疗后出现局部复发且无法手术的头颈部恶性肿瘤,应用BNCT疗法,其中位无进展生存期为7.5个月,2年无进展生存率和总体生存率分别为20%和30%,27%病人2年后未出现局部复发。

  近5年来,加速器驱动中子源的发展使得BNCT技术可以实现医院化应用,开启了BNCT技术蓬勃发展的新局面。目前,日本、中国、芬兰、意大利、美国、英国、阿根廷、以色列、俄罗斯等国都在积极推进加速器硼中子治疗(Accelerated Based BNCT,简称AB-BNCT)装置的研究与建设。日本的BNCT研究一直处于国际先列,日本政府将BNCT列为国家战略给予重点支持。目前日本国内已建成5座AB-BNCT设施,并正新建/规划另外8座新设施。

  当前,BNCT正处于高速发展的窗口期。未来随着新型中子源技术对中子品质的不断提升,以及更多新的特异性靶向分子药物的涌现,BNCT适应症将进一步拓展,有望快速成为恶性肿瘤治疗的一线手段。

  参考资料:

  1.中国微侵袭神经外科杂志,2018,23(11):516-519.

  2.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/1759-7714.13232

Tag标签:脑瘤 BNCT 硼中子

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