胶质瘤靶向治疗重要进展

　　胶质瘤是颅内较常见的恶性肿瘤。高级别胶质瘤恶性程度高，局部复发率高，严重威胁患者的生命。近年，专家一直在寻找新型有效的治疗方法，其中针对胶质瘤传导通路上特异分子的靶向治疗成为热点,前期的临床试验结果表明：单一分子靶向药物治疗在提高患者生存获益上有限，客观有效率不超过10%～15%。胶质瘤的一线治疗方案目前仍是手术。

　　脑胶质瘤抗表皮生长因子受体（EGFR）的 治疗进展

　　EGFR 基因突变或扩增常导致 EGFR 过度激 活，成为肿瘤细胞增殖失控的重要因素。 GBM 中 的EGFR突变集中在胞外结构域，包括框内缺失突 变（如常见的“EGFR vⅢ”变异）和错义突变 。单 克隆抗体治疗以EGFR胞外结构域为靶点，以防止 配体结合和随后的 EGFR 激酶结构域激活。 靶向 EGFR扩增与胞外结构域变异是脑胶质瘤抗 EGFR 治疗的方向。

　　国内外大型机构均已进行抗 EGFR 治疗 GBM 的临床研究，目前尚未获得理想疗效。对于nGBM 患者，Schuster 等在标准放化疗后 2~3 周联合 Rindopepimut 肽疫苗（针对 EGFRvⅢ突变体）发现 试验组PFS在第5.5 个月达到66%，OS达21.8个月 （Ⅱ级证据）。 Westphal 等在 nGBM 中标准放化 疗后12周加入尼妥珠单抗治疗，患者的OS差异无 统计学意义，其中残余肿瘤组的中位 OS 试验组为19.5 个月，对照组 16.7 个月（P=0.7061），肿瘤全切 组 OS 试验组为 23.3 个月，对照组为 21 个月（P=0.4068）（Ⅰ级证据）。Wen等应用埃罗替尼联合 替西罗莫司治疗 rGBM，42 例 GBM 患者中 12 例 （29%）病情稳定，PFS⁃6为13%，16例间变性胶质瘤 患者中 2 例（12.5%）病情稳定，PFS⁃6 为 8%。 受限 于药物毒性，较大耐受剂量并没有取得预期效果 （Ⅳ级证据）。2019年5月AbbVie宣布了抗体偶联药 物 depatuxizumabmafodotin（Depatux⁃M，ABT⁃414） 一线治疗 EGFR 阳性 GBM 的Ⅲ期 INTELLANCE⁃1研究，其中期分析结果显示，接受ABT⁃414+标准治 疗（放疗+替莫唑胺）的患者相比安慰剂+标准治疗 没有生存获益。 因此独立的数据监测委员会建议 该研究提前终止。

　　推荐建议：不推荐 nGBM 和 rGBM 患者常规使用抗 EGFR 药物治疗。 该类药物的使用需进一步结合分子标记物的筛选，从中找出可能的受益者。

　　其他靶向治疗

　　中国胶质瘤协作组首次在GBM中发现了多次 重复出现的 PTPRZ1⁃MET 融合基因及其 4 种不同 的融合方式，推动靶向于 PTPRZ1⁃MET 融合基 因治疗IDH突变型GBM（继发性GBM、sGBM）的药 物——伯瑞替尼的产生，这是中国第一个从大数据 模拟、靶点验证到高通量筛选中研究得到的潜在治 疗药物，也是国际上第一个针对sGBM特异亚型的 靶向小分子化合物。 目前该研究已在国内多中心 开展Ⅱ⁃Ⅲ期随机对照临床试验。 V600 BRAF 改变在各级胶质瘤中均存在，包括 GBM、星形细胞瘤（AA）、多形性黄色星形细胞瘤 （PXA）和青少年毛细胞型星形细胞瘤（JPA）。一项 Ⅱ期（n=122）、开放、不依赖组织学的 VE⁃BASKE研究 （NCT01524978），探讨了选择性 BRAF V600 激 酶抑制剂维罗非尼在BRAF突变胶质瘤中的作用。 4 例间变性 PXA 中有 1 例对药物产生了完全反应， 2例产生了部分反应，但在所有患者中，3例GBM患 者和 1 例间变性室管膜瘤患者均观察到未达到反 应标准的肿瘤复发，提示该药物在BRAF V600 突变的 PXA患者中治疗效果较为理想。

　　泛靶点以抗血管生成为主的抗血管酪氨酸激 酶抑制剂（TKIs）作用于肿瘤细胞内的酪氨酸激酶， 阻断肿瘤细胞内的 MAPK、PI3K 等信号通路，达到 控制肿瘤生长的目的。目前大部分结果还处于Ⅱ期 临床试验阶段，尚无可靠的Ⅲ期临床数据证明有 效，如在rGBM中使用阿西替尼联合TMZ方案等的 试验。TKIs 中的瑞戈非尼目前由于Ⅱ期临床试验 结 果 令 人 瞩 目 ，其 治 疗 复 发 GBM 已 被 2020 年 NCCN 指南及 2020 年 SNO 及 EANO 成人胶母细胞 瘤诊疗专家共识所推荐，目前该药已进入Ⅲ期临床 试验。

　　有 3.0%~8.3% 的 GBM 患者具有 FGFR⁃TACC 融合，靶向 FGFR⁃TACC 融合是一种有潜力的治 疗方法。 口服 pan⁃FGFR 抑制剂 JNJ⁃42756493 的 Ⅰ期多瘤种篮子试验显示，2 例 rGBM 患者获得 PR，16/23 例 GBM、尿路上皮和子宫内膜癌患者疾病稳定（SD）；第二阶段试验正在进行中。目前，其 他FGFR抑制剂针对具有FGFR 1/2/3激活突变rGBM 患者的Ⅱ期临床试验正在进行中（NCT01975701）。

　　IDH突变是低级别胶质瘤（LGG）和sGBM的重 要分子标志物，IDH1 突变可使 α⁃KG 水平下调， 2⁃HG 水平升高，并可通过后续的一系列反应促使 肿瘤发生。一项包括66例胶质瘤患者的Ⅰ期临床试 验结果表明，靶向 IDH 的药物 AG120（ivosidenib） 在高复发性肿瘤中没有显著的活性，但可以稳定病 灶强化不明显的低级别胶质瘤的生长。此外，其他 靶向 IDH 突变的药物尚在临床前或早期临床研究 阶段，包括 AG⁃881（vorasidenib，血脑屏障通过性 高）、BAY 1436032、IDH305等。

　　推荐意见：在 rGBM 中，存在相应靶点的患者 可推荐尝试相关靶点的临床试验。