脑干神经胶质瘤能治好吗
神经节胶质瘤是一种少见的低级别中枢神经系统肿瘤，由非典型神经元和肿瘤性胶质细胞组成，占全部中枢神经系统肿瘤的0.4-7.6%。其中，脑干神经节胶质瘤表现出较差的生存率，其3年无事件生存率（EFS）是大脑半球对应肿瘤的五倍。由于原发性或复发性肿瘤对手术、化疗和放疗的反应差异较大，因此缺乏较佳的治疗策略。此外，组织病理学特征似乎无法评估患者的预后。在这项研究中，我们报告了21例手术治疗的脑干神经节胶质瘤的结果，并分析了影响EFS的潜在预后因素。此外，我们描述了脑干神经节细胞瘤的放射学分类框架，并讨论了基于该分类的手术适应证。
分析方法
回顾性分析了2008年5月至2014年8月在北京天坛医院接受治疗的21例脑干神经节胶质瘤患者的临床、放射学和手术结果。通过临床咨询或电话采访对全部患者进行随访评估。与患者术后症状和体征、辅助治疗、术后影像检查以及治疗有关的数据。
神经影像学
全部患者术前和术后均进行常规MRI扫描。出院前进行术后MRI扫描，从手术到术后一开始MRI扫描的中间间隔为9天（3-100天）。出院后，18名患者接受了至少1次监护仪磁共振扫描。一位经验丰富的神经放射科医生独自回顾了这些图像。
切除范围（EOR）计算
EOR=[（术前肿瘤体积-术后肿瘤体积）/术前肿瘤体积]×全切。术前和术后肿瘤体积通过使用手动分割相应的MRI扫描来确定。对比后T1WI和T2WI/T2Flair图像被用作确定肿瘤边界的主要参考。当观察到斑片状增强时，T2WI/T2Flair图像上的高强度用于描绘肿瘤边界。这一过程是由一名神经外科医生执行的，他没有参与患者的原始手术，并且对生存数据一无所知。然后，作者独自验证了全部结果。
组织学分析
一位经验丰富的神经病理学家回顾了每个病例存档组织病理切片中的全部诊断材料。肿瘤组织在切除时按照标准方案进行福尔马林固定和石蜡包埋。切片的免疫组化染色采用抗突触素（SYN）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经元核抗原（NeuN）和MiB-1的抗体进行。2007年国际卫生组织标准用于神经节胶质瘤分类。
分子分析
根据制造商的说明，使用GeneReadFFPEgDNA试剂盒从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）材料中提取DNA。使用纳米滴分光光度计和Qubit3.0荧光计（ThermoFisherScientificInc.，Waltham，MA，USA）对DNA产量进行定量。合格的DNA样本发送至GenetronHealthCo.，有限公司。进行分子图谱分析，包括BRAFV600E、IDH1/2、TERT启动子突变（CFX96TM实时定量PCR检测系统）和MGMT甲基化状态（热测序技术）评估。
统计分析
主要终点是EFS，定义为从手术日期到复发或死亡日期（以先发生者为准）的时间。复发被定义为在监测MRI上出现任何新肿瘤，或已知残余肿瘤体积增加25%或以上，或神经功能下降。由于缺乏可用的术后MRI监测数据，排除了两名神经功能稳定的患者。评估的变量包括年龄、性别、肿瘤位置、生长模式、EOR和BRAFV600E突变状态。所分析的19名患者的平均EOR为75%，用作界定患者分组的截止值。14名患者有可用的BRAFV600E和随访数据用于生存分析。单变量Cox比例风险模型用于评估全部变量与EFS之间的关联强度。通过Fisher精确检验评估了各种变量之间的相关性。然后将相关变量纳入多元Cox比例危险模型，以评估其对EFS的影响。性水平设置为P<0.05。使用SPSS统计软件包（IBM21.0版）进行分析。
临床特征
患者特征如表1所示。观察到诺根德偏好（10名男性vs.11名女性）。平均年龄24岁（5-45岁）。术前平均KPS（KarnofskyPerformanceScale）评分为82.5分土8.5（范围70-100）。症状持续时间为1至384个月（中位数为14个月）。常见的临床表现包括颅神经缺损、长束征和共济失调。值得注意的是，2名（9.5%）患者有呼吸问题。其中一名患者在入院前4个月出现睡眠呼吸暂停，而另一名患者在入院前7个月出现持续和进行性的呼吸困难。
放射特征和分类
（81%）个病灶位于髓质，（9.5%）个病灶位于脑桥，（9.5%）个病灶位于中脑。（33.3%）个病灶侵犯桥臂，（9.5%）侵犯小脑裂孔，（4.8%）侵犯下丘脑。肿瘤T2WI呈高信号，T1WI呈等信号至轻度低信号。全部肿瘤均呈对比增强；4例轻度增强，17例强度增强。12个病灶呈斑片状强化，其余9个病灶呈完全强化。8个（38.1%）病灶有明显的囊肿。17例髓系肿瘤中有14例累及obex、迷走神经和舌下神经三角。
根据肿瘤生长模式确定了三种放射学类型：外生型（6/21，定义为多数体积位于脑干外，少数体积位于脑干内，使大部分脑干显示正常信号和形状）、固有型（2/21，定义为脑干内产生且不穿透其表面的肿瘤），内生-外生（13/21，定义为脑干内具有深层根的肿瘤，同时穿透其表面，真菌进入脑干周围区域）（图1）。在整个脑干（2个在中脑，1个在脑桥，3个在髓质）发现了异位肿瘤，4个是囊性成分。两种内在肿瘤均为实性肿瘤，起源于髓质。（92.3%）的脑干外生性肿瘤位于髓质，其余肿瘤位于脑桥。外生性、内生性和内生-外生性肿瘤的平均比分别为大概率、97%和58%（表2）。外生和内生肿瘤的肿瘤体积没有差异。然而，内外生肿瘤的死亡率明显低于其他肿瘤（Mann-WhitneyU检验，P<0.01）。
组织学发现和分子图谱
HE染色显示，全部肿瘤均由非典型神经元和肿瘤性胶质细胞组成，病理诊断为国际卫生组织1级神经节胶质瘤。免疫组化染色显示全部肿瘤均为GFAP和SYN阳性。总的来说，我们系列的Ki-67指数相当低；5个肿瘤呈阴性，10个肿瘤<1%，3个肿瘤1-2%，3个肿瘤2-5%。在4例复发的患者中，患者2和5的Ki-67指数均小于1%，患者12的Ki-67指数为1-2%，患者15的Ki-67指数为2-5%。在15例具有足够和合格DNA进行分析的肿瘤中，8例（53%）存在BRAFV600E突变，而未观察到IDH1/2、TERT启动子突变或MGMT启动子甲基化。除无分子信息的肿瘤外，全部复发肿瘤均为BRAFV600E突变体。
手术结果
中位随访期为36个月（3-78个月）。3年生存率为90.5%。临床放射学资料完整的19例患者的3年EFS率为68.4%。三名患者死于手术相关并发症。
全部外生性病变患者均恢复良好（表2）。在两例（19例和20例）有固有髓质病变的患者中，20例恢复良好。患者19在手术后立即失去自主呼吸，尽管在荧光素钠的帮助下进行了严格的肿瘤内操作。三个月后，她恢复了呼吸节律，在没有呼吸机的情况下可以存活4天，但她的调节功能没有恢复。不幸的是，她在手术后10个月死于铜绿假单胞菌肺炎。
在13例内-外生性病变患者中，2例（病例1和2）死亡，1例（病例5）有长期性吞咽困难并依赖鼻饲，1例（病例7）出现严重中枢性睡眠呼吸暂停，如多导睡眠图所示，其他患者均恢复良好（表2）。术后3个月和53个月，分别有1名和2名患者在家意外死亡。根据他们的家人，死亡原因被认为是中枢性睡眠呼吸暂停，很可能是由于对二氧化碳缺乏通气敏感性。
放射学上，在18例有可用MRI监测数据的患者中，有4例（22%）肿瘤复发。每个人都有一个内外生肿瘤，其中1个来自脑桥，3个来自髓质。他们的平均PFS为5.5个月（范围为3-8个月）。然而，除上述患者2意外死亡外，全部患者的神经功能均保持稳定。未进行辅助治疗或二次手术。有趣的是，在快速短期再生后，肿瘤似乎达到稳定状态（图2）。
预后因素
由于这些肿瘤大多起源于梅杜拉，因此将中脑肿瘤和桥脑肿瘤合并在一起，以与髓质肿瘤进行比较。同样，内生和外生肿瘤也被定位为一组。经单变量Cox回归分析，这些变量均未达到统计学水平。然而，观察到EOR和生长模式之间存在着强烈的相关性（P<0.01）。然后对这些变量进行多元Cox回归分析。结果表明，只有生长模式（P=0.02；HR49.05；95%CI1.73-1365.1）与EFS相关，内生-外生生长模式导致发育不良。相反，EOR（P=0.08；HR0.084；95%CI0.005-1.369）没有评估价值。由于随访期间观察到的死亡和复发人数有限，无法进行统计分析来分别评估影响OSA和PFS的因素。然而，值得注意的是，全部死亡均与梅杜拉病变有关，全部复发均与内外生肿瘤有关。
未观察到统计上的相关性影响肿瘤双向性的预后。对于中枢神经系统神经节胶质瘤，脑干定位为与其他位置相比，与radiaHoseever相关的概率较低。然而，当局限于脑干时，不同节段的神经节胶质瘤表现出相似的切除概率。这一事实可能解释了当前序列中肿瘤位置和EFS之间缺乏关联。其次，不同部位的肿瘤表现出不同的生物学特征，因此有不同的预后。事实上，据报道，脑干神经节胶质瘤的基因表达谱与幕上神经节胶质瘤的基因表达谱明显不同[6]。然而，这一发现的评估价值尚未确定。
EOR是幕上神经节胶质瘤较广泛接受的肿瘤发生评估因子。然而，EOR是一个综合因素，与许多其他因素有关，如肿瘤位置和生长模式。因此，在回顾性研究中很难确定EOR对预后的独自影响。在我们的系列中，EOR与生长模式密切相关。平均EOR为75%，大于75%的EOR并不具有EFS优势。这一发现与以前的报告一致。在Lang的报告中，全部脑干神经节胶质瘤患者均进行了根治性切除（EOR>75%），但3年EFSrate低于我们的，分别为53%和68.4%[3]。Baussard[4]报告了类似的结果。
脑干神经节胶质瘤的生长模式以前从未被描述过；因此，其评估价值从未确定[3-5]。在本研究中，我们将脑干神经节胶质瘤分为三种类型：外生型、内生型和外生型。与其他类型相比，内外生肿瘤的EOR降低。在调整EOR的影响后，生长模式是影响EFS的因素，因为内外生肿瘤导致EFS更差。为了确定其他报告中是否存在这种相关性，我们使用可用的MRI数据和随访结果对之前报告中的全部患者进行了回顾；结果与我们的结果相似（表3）。在一例骨髓内-外生肿瘤患者中仅观察到1例复发，而其余80例（7例为外生肿瘤，1例为内生肿瘤）在未经辅助治疗的情况下进行大体全切或部分切除后，在神经和放射学上均保持稳定。因此，不同手术系列中观察到的控制率差异的原因很可能是不同的瘤种和生长模式。不仅在手术切除后，而且在放射治疗和化疗环境中，都观察到了控制率的变化[4,6-8]。此外，在国际卫生组织I级脑干神经节瘤中，54%存在BRAFV600E突变，46%没有。总之，这些事实表明脑干神经节细胞瘤是一种异质性实体；因此，应将其分为不同的亚组进行优化处理。我们的结果支持这样的假设：鉴于生长模式与手术策略和临床结果的相关性，生长模式可以作为合格且方便的患者分层评估因子。
此外，我们观察到，在Rush的报告中，用vemurafenib和长春碱联合治疗成功的脑干神经节瘤是一种具有BRAFV600E突变的内外生肿瘤[7]。巧合的是，除了一个没有分子信息的肿瘤外，我们系列中全部复发的肿瘤都是含有BRAFV600E突变的内外生肿瘤。此外，71.4%（5/7）的内外生肿瘤为BRAFV600E突变，而62.5%（5/8）的BRAFV600E突变肿瘤为内外生肿瘤。虽然由于样本量和随访期有限，未证实外生生长模式与BRAFV600E突变之间存在统计相关性，但仍有理由相信内生-外生肿瘤与BRAFV600E突变相关。如果这一假设在未来的研究中得到验证，它将增强生长模式在脑干神经节细胞瘤患者优化治疗策略中的重要性。
手术的目标应该是获得明确的组织学诊断，缓解症状，并确定后续治疗策略，而不是实现大面积切除。从技术上讲，神经外科医生在处理肿瘤和正常脑干组织之间的裂痕时，应该倾向于保守，是当裂痕界限不清时，这在斑片状增强肿瘤中经常观察到。髓内中线肿瘤应通过后中线直接入路。冷冻切片应尽快进行，一旦诊断为神经节胶质瘤，就不应尝试对固有的界限不清的病变进行侵袭性切片。此外，对于手术风险高的患者，星形活检可能是一种更顺利的方法来建立非肿瘤诊断。
局限性
首先，样本量小，结果事件数量少，随访期相对较短，限制了我们检测稳健生存评估因子的能力。在本研究中，OSA和PFS被归类为EFS；然而，根据我们的经验，CEO更可能与肿瘤位置相关。其次，本研究中的内在肿瘤尚未得到充分研究，基于这种不平衡构成的结论存在争议。三，作为回顾性研究，本研究存在选择和回忆偏差。需要大样本量和长期随访的前瞻性研究来确认我们观察结果的合适性。
结论
生长模式可能有助于选择手术候选人和评估脑干神经节瘤患者的预后。BRAFV600EWA经常出现，似乎与较短的复发自由生存期有关。需要对高手术风险患者进行BRAFV600E靶向治疗的研究。
沪公网安备 31010902002902号
