CAR-T细胞疗法针对脑瘤较新研究有哪些？

　　一、新型EGFRvIII特异性CAR-T细胞可合适清除人类胶质母细胞瘤

　　2021年，在刊登在《Clin Transl Immunol》的一项较新研究上，来自澳大利亚的研究人员通过使用专门设计的受体，能够在临床前的模型中利用嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法完全清除脑癌。这种新的免疫疗法可能为开发治疗胶质母细胞瘤患者的新方法铺平道路。

　　他们发现开发的EGFRvIII特异性scFv比报道的由单克隆抗体逆向设计的对比物具有更高的亲和力。尽管亲和力较高，GCT02 CAR-T细胞的杀伤力与这种对比物相当，但分泌的细胞因子数量较少。此外，GCT02 CAR-T细胞还能在体内介导肿瘤的快速和完全消除。

　　GCT02 CAR T细胞合适诱导颅内肿瘤消退

　　二、黄金搭档出击！CAR-Ts+BiTE双剑合璧“咬死”脑瘤

　　靶点：EGFRvIII

　　2019年下半年发表于《自然》子刊《Nature Biotechnology》上的一篇论文中，来自哈佛医学院麻省总医院的科学家们展示了一项抗击大脑恶性肿瘤的研究结果。他们结合CAR-Ts和BiTEs两种抗癌新技术，对胶质母细胞瘤展开合适攻击。利用可产生双特异性抗体的新型CAR-T细胞进行治疗，在80%的小鼠中，脑内的肿瘤完全消失！

　　这项研究负责人Marcela Maus教授曾经尝试过让CAR-T细胞去识别EGFRvIII，对胶质母细胞瘤发起攻击。可实体瘤之所以难治，很棘手的原因在于“异质性”，这些癌细胞的分子特征不尽相同。在胶质母细胞瘤中，还有很多细胞不表达突变形式的EGFR，却大量表达正常的EGFR，它们同样会放大生长信号，造成肿瘤疯长。这时候，光靠识别EGFRvIII的CAR-T细胞还不能击退肿瘤。

图为在显微镜下，CAR-T细胞正在损害胶质母细胞瘤细胞

　　怎么能再补上一拳、提高治疗效果？这时新型免疫疗法——双特异性T细胞接合器（BiTE）上场。所谓的“双特异性”，就是可以同时靶向两个分子，它就像两个分子挂钩，一个“咬住”肿瘤细胞EGFR，另一个“咬住”效应T细胞上的表面抗原，把T细胞激活，使之产生能杀伤肿瘤的蛋白质。

图示表达双特异性抗体的CAR-T细胞

　　接下来，研究团队在胶质母细胞瘤小鼠模型中检验了这种新CAR-T细胞的治疗潜力。他们在免疫缺陷型小鼠脑中植入了人脑胶质瘤细胞，然后把分泌BiTE的CAR-T细胞注入小鼠体内，同时靶向表达EGFRvIII和EGFR的肿瘤细胞予以打击。经过3周时间，80%的小鼠表现出了“完全缓解”，体内已经看不到肿瘤！

图示分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII细胞，让小鼠脑内的肿瘤在3周之内缩小甚至完全消失

　　此外，由于针对EGFR的BiTE会局部地在CAR-T细胞到达的部位起作用，并不影响其他表达EGFR的正常组织，这一点研究者也在小鼠身上通过移植的人体皮肤进行了检验，为这种疗法的顺利性提供了数据。同时，研究者还为这种CART.BiTE细胞申请了专利，并希望开展进一步的临床试验。

　　三、《Nature Communications》：神经母细胞瘤CAR-T疗法新进展

　　神经母细胞瘤比白血病更加难治，即使是大剂量化疗、手术和放疗，以及干细胞治疗，其长期生存率依旧低于40%。较近发表在《Nature Communications》上的文章就为我们带来了CAR-T细胞疗法在神经母细胞瘤治疗中的较新进展。

　　在这项较新的研究中，研究人员将之前在人类神经母细胞瘤治疗初步起效的以B7H3为靶点的CAR-T细胞进行了改良，结合了在小鼠模型中找到的GD2肿瘤特异性抗原，由此研发出了较新的联合性CAR-T细胞——GD2-B7H3 CAR-T细胞。

　　在小鼠模型中，GD2-B7H3 CAR-T细胞表现出了高度的特异性，效果很好，可高度控制神经母细胞瘤的生长，并且在杀死肿瘤细胞后，新型CAR-T细胞并不会很快衰竭，可以发挥更持久的抗肿瘤效果，这表明这一新的疗法或许可以帮助患者达到长期治愈的目标。

　　CAR-T细胞疗法消除脑瘤真实案例一则：致命脑瘤胶质母细胞瘤CAR-T细胞治疗后5个肿瘤全消失了

　　案例摘要：CAR-T疗法对于理查德·格雷迪(Richard Grady)来说是一场堪称“奇迹”的冒险：经历3次治疗，全部的肿瘤缩小，在10次疗程后，脑内和脊柱内肿瘤都完全消失。这对于一个原本被宣判了只剩下2个月生命的脑癌患者来说，是一场奇迹，为更多癌症患者点燃了活下去的希望!

　　50岁的Grady一开始发病是在工作的儿童医院里，突如起来的全身痉挛让他被送进重症监护室。不巧的是他被诊断出患有侵袭性脑瘤，也就是胶质母细胞瘤。

　　胶质母细胞瘤(GBM)是脑胶质瘤中恶性程度较高的，占全部胶质瘤的一半和全部原发性脑肿瘤的15%。即便手术切除很干净，到肿瘤复发时间的平均时间仅为6.9个月，中位生存期仅为14.6个月，5年生存率只有4.7%，尚不及肺癌5年生存率的1/3，预后较差。

　　而雪上加霜的是，Grady已经是复发性胶质母细胞瘤了。之前他尝试过手术、放疗和化疗等各种疗法，但癌细胞仍然复发并扩散到脊柱。医生在他的脑部发现了5个复发的肿瘤，脊椎处有一处肿瘤。

　　治疗全过程：

　　首先，Grady通过外科手术去除脑中三个较大的肿瘤。然后他每周输液六次，通过一种特制滴灌将CAR-T细胞注入他大脑。虽然Grady的原生肿瘤在手术之后并没有复发，但是剩余的肿瘤却继续保持着生长并扩散至他的脊柱。

　　Grady的主治医生较终做出了一个大胆的决定，他们将二根特制滴管插入了Grady的脑脊腔中，从这里将CAR-T细胞注入Grady的大脑。

　　3次治疗之后，Grady脑中的全部肿瘤都发生了急剧的收缩。在10次治疗后(3周后)，Richard Grady拿到了他的脑部扫描结果，他脑部的5个肿瘤全部消除了!这真是个奇迹，就连医生都很惊喜，他全部的肿瘤都在消退。

　　二轮CAR-T疗法结束后,Richard Grady脊索内肿瘤出现剧烈萎缩

　　之后他的肿瘤又发生转移，但免疫治疗仍然给予Grady长达8个月的健康生活。这也算是CAR-T疗法消灭实体瘤的一次大胆尝试!

　　虽然CAR-T已经表现出脑瘤治疗新希望，但是对于多数脑瘤来说，一般手术切除仍是较合适的一线方法。欧洲、美国以及中国新版的治疗规范都指出，治疗脑肿瘤，手术是优选和基本的治疗方案，应寻求适合的较佳手术入路，保障一次手术全切。手术在保护好周围正常脑组织的同时，切除率越大，患者长期生存的可能性越高。