脑动静脉畸形出血的危险因素有哪些？

　　脑动静脉畸形(bAVMs)是一种异常的血管，容易破裂，导致致命的颅内出血(ICH)和长期残疾，是在年轻人中。约45%的bAVM病例伴有出血。然而，多达88%的bAVM患者是无症状的。目前，没有特定和顺利的药物治疗可以防止bAVM出血。在纵向研究中，出血的危险因素并不一致，主要是由于样本量小或病例的选择偏差。持续识别危险因素是很重要的，因为根据患者携带的重叠危险因素的数量，出血的风险可从0.9%到34.3%不等。此外，一项未破裂bAVM (ARUBA)的随机试验结果显示，随机接受保守治疗的未破裂bAVM患者的卒中和死亡率低于接受任何介入性治疗的患者。因此，迫切需要识别危险因素，将从治疗中获益较大的患者进行分层。

　　切除的bAVM组织的分子特征提供了参与血管生成和炎症途径的证据，但对疾病进展的致病途径和决定因素的完整理解仍不清楚。较近的研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)的升高或血管壁的改变，如周细胞的减少，可能导致bAVM破裂。通过动脉-静脉分流的异常高血流量也被认为是导致bAVM破裂的原因。

　　1、血管内皮生长因子(VEGF)水平升高可通过损害血脑屏障(BBB)完整性而加剧BAVM出血

　　血管内皮生长因子在血管重构和血管生成过程中起着至关重要的作用。VEGF受体1 (VEGFR - 1)和VEGF受体2 (VEGFR - 2)是介导VEGF血管生成功能的两种主要受体。VEGFR - 2信号的下游参与者包括(a) Ras/Raf/MEK， (b) PI3K‐AKT/PKB，和(c) p38/MAPK‐HSP27通路。血管内皮生长因子通过VEGFR‐2信号传导，通过下调occluden‐1和损害肌动蛋白细胞骨架，从而在缺血条件下损害内皮细胞紧密连接，增加血管通透性。当VEGF水平与血脑屏障破裂相关时，紧密连接蛋白(如occludin和claudin - 5)也会下调。

　　2、血小板源性生长因子B（PDGFB）信号转导和周细胞在BAVM出血中的作用

　　脑内皮细胞形成一个单层细胞厚的血管腔衬里。相邻细胞通过紧密粘附的连接蛋白紧密相连，包括claudins、闭塞素和血管内皮钙粘蛋白，形成BBB。这种EC屏障排除了大的，非亲脂分子（>40da），如循环血细胞或血浆蛋白，除非存在特定的转运蛋白。虽然ECs是BBB的解剖部位，但血管壁的大部分结构完整性来自于细胞外基质和其他周围细胞，如血管平滑肌细胞或周细胞。内皮细胞嵌入血管基底，是由层粘连蛋白、纤维粘连蛋白、胶原和硫酸肝素蛋白多糖组成的重要结构支架。基底膜的差异表达，如perlecan，或粘附分子，如整合素，负责将血管细胞锚定到基底膜，已被报道并与AVM的形成和破裂有关。

　　3、血流动力学改变加重BAVM出血

　　在功能层面上，动静脉畸形是一组血管的集合，这些血管的单位体积血流量比周围的血管系统要高得多。这一现象对于理解动静脉畸形的病理生理学重要，因为这些非生理性血流动力学表现出的力可以影响血管壁的分子和结构组成。我们用压力、速度和组织（如层流或湍流）的维度描述流动，作为时间、几何和表面积的函数。这些指标的集体研究，即计算流体力学（CFD），是广泛而复杂的。当应用于相对简单的生物模型（如流动室）时，细胞生物学和血流动力学之间的有意义的关系就会结晶。然而，脑动静脉畸形的研究要复杂得多。

　　脑动静脉畸形当前处理和未来发展前景

　　尽管bAVM分子生物学有了新的进展，但目前还没有成熟的药物治疗方法。可用的治疗方法包括观察、手术切除、血管内栓塞、立体定向放射外科或联合治疗就这样了表1.1总结了这些疗法的优缺点。较近完成的两项随机临床试验或前瞻性登记表明，治疗的风险可能大于未来出血的风险，并有利于观察。阿鲁巴是一项随机试验，目的是比较未破裂bAVM患者的死亡风险和症状性中风，这些患者被分配到单独的医疗管理或介入治疗的医疗管理。从ARUBA试验中获得的数据表明，对于未破裂bAVMs患者，单独的药物治疗对于预防死亡或中风的治疗优于药物治疗。苏格兰颅内血管畸形审计（SAIVM）比较了保守治疗与未破裂bAVM干预的长期结果。这项研究发现，在16岁或以上的患者中，与对照组相比，保守治疗在长达12年的时间内与更好的临床结果相关干预。很多中心已经报告了治疗的优越的顺利性。较佳治疗方法仍存在争议。

　　如前所述，目前还没有针对bAVMs的药物治疗方法，尽管随着对这些病变及其不同基因亚群的分子认识的扩大，治疗可能是可行的。贝伐单抗、丝裂原活化蛋白激酶酶（MEK）控制剂、雷帕霉素和沙利度胺的使用对非中枢神经系统动静脉畸形患者均有不同程度的疗效。例如，抗血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐单抗已用于治疗HHT相关的动静脉畸形和放射性损伤。抗血管生成药物如沙利度胺也被用于减少HHT患者和GI综合征的avm出血病人。在此外，其他研究也证实了RAS/MAPK和PI3K/mTOR通路在AVMs发病机制中的作用，这些通路参与调节血管的生长和组织。已有研究表明，将MEK控制剂输送到AVM内皮细胞可导致ERK活性降低和血管异常减少，而mTOR控制剂雷帕霉素的输送对包括AVM在内的各种血管异常患者显示出的作用。

　　由于bAVM较具损害性的症状是ICH，与旨在缩小异常肿瘤组织的癌症相关化疗不同，bAVM的治疗理念应该是稳定血管组织，从而降低自发性脑出血的风险。因此，上述全部途径和药物可用于制定减少bAVM大小或出血的策略。

　　INC前沿手术经验交流

　　2019年11月9日，INC国际神经外科医生集团旗下国际神经外科顾问团成员、美国巴罗神经学研究所（BNI）主席兼CEO Michael Lawton教授就《脑动静脉畸形的手术管理》这一主题向参会的国内医生们交流了前沿的手术经验。4400余例脑动脉瘤、800余例动静脉畸形和1000余例海绵状畸形患者的成功治疗案例……Michael T. Lawton 教授以多数神经外科医生难以企及的案例数据证明了他较为好的技术手法，不管是显微手术、血管搭桥还是其他各种新兴的手术治疗，他都擅长。

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　　如果面临脑动静脉畸形、脑动脉瘤、脑海绵状血管畸形等在国内无法得到合适治疗的朋友或家庭，可通过INC国际神经外科医生集团联系Michael T.Lawton教授获取他的国际远程咨询，寻求这位美国教授宝贵的咨询意见，从而了解这些疾病的国际前沿咨询办法。