脑海绵状血管瘤的遗传学

　　患有CCM（脑海绵状血管瘤）的家族在三个染色体基因位点(CCM1、CCM2、CCM3)表现出孟德尔遗传。这CCM1基因通过连锁、单倍型和突变分析进行定位克隆，主要是在具有西班牙裔美国人祖先疾病单倍型的CCM家族中在7q11.2-q21区域和一个常见的突变中CCM1它编码KRIT1 (Krev相互作用捕获1)蛋白。这CCM1基因由跨越45，799个碱基对(bp)的20个外显子组成，并映射到7q11.2-q21区域。翻译的起点似乎在外显子5，超过88个不同的种系突变分布在整个CCM1在许多不同种族中，基因被描述为与CCM相关。突变CCM1到目前为止描述的全部可能导致CCM1蛋白截短。种系CCM1在明显散发的CCM病例中发现了突变，这些病例有多处病变，这些病变是由于未被识别的家族性或自发性种系突变引起的。

　　一种新的基因，MGC4607较近在9个与CCM2基因座连锁的家族中发现了8种不同的突变。

　　损伤发生的两击假说

　　两种不同的体细胞突变CCM1在从没有该疾病家族史且携带单一CCM的患者手术切除的病灶中分离的DNA中鉴定，支持病灶发生的双重假设。赖克等人进行的另一项研究。未能在72个石蜡包埋的CCM病变中鉴定出CCM1体细胞突变，提示体细胞突变的作用需要进一步研究。在二次打击模型中，一个带有两个突变(生殖系或体细胞)的血管细胞，导致功能性CCM1蛋白完全丧失，克隆性扩张形成CCM病变。据推测，在家族性病例中发现的多个CCM病变是由每个细胞中发现的相同种系突变加上不同的体细胞突变引起的。多发性病变不会是转移的结果。家族性CCM表现出常染色体显性遗传模式，但在细胞水平上可能是隐性的，病变发生可能需要对同一基因进行两次打击。

　　脑海绵状血管瘤基因功能

　　自从识别出CCM1基因，研究已经集中在CCM1蛋白的功能特性上。基于与已知蛋白质的序列同源性和使用酵母双杂交筛选的蛋白质-蛋白质分析，评估了三个功能域。建立双杂交系统是为了通过测色试验或生长选择来检测报道基因的转录。报道基因转录依赖于与目的基因融合的DNA结合结构域和与可能与目的基因相互作用的许多不同基因融合的转录激活结构域的关联。当酵母菌落生长或变蓝时，表明含有目的基因的融合蛋白正在与含有激活结构域的融合蛋白之一相互作用，并允许报道基因转录，蛋白质-蛋白质相互作用被鉴定。位于CCM1氨基末端的NPXY基序明显与整合素胞质结构域相关蛋白(ICAP1)结合，表明CCM1是整合素信号通路的一部分(与β特异性结合一整合素复合物)和细胞与其他细胞以及细胞外基质的粘附。22个整合素异二聚体中至少有8个在血管生成和静止的血管内皮细胞上表达，包括5个β整合素异二聚体一-整合素成分。整合素在血管生成中被血管内皮生长因子和FGF2信号激活。位于CCM1蛋白中间的锚蛋白重复序列被认为参与了蛋白-蛋白相互作用。在外显子14至18中发现的FERM结构域CCM1已在连接细胞质蛋白和跨膜蛋白的蛋白质中发现。CCM1的羧基端与Ras相关蛋白1A (RAP1A)(别名Krev-1/Rap1a)相互作用，Ras是GTP es Ras家族的一员，使用酵母双杂交筛选表明可能在Ras成为整合素途径的一部分时与肿瘤控制途径有联系。这CCM1基因具有交替剪接的形式，缺少Rap1a所需的区域。这CCM1基因在CCM患者(心脏和肌肉)的大脑和其他未知受影响的组织中被转录为3.5 kb的信息。较近，发表了来自Guzeloglu-Kayisli等人的数据。证明了KRIT1在多种人体器官中表达，定位于每个器官的毛细血管和小动脉的血管内皮。KRIT1抗体染色强烈，内皮细胞倾向于像血脑屏障一样相互粘附，表明额外的细胞类型有助于CCMs的病理生理学。使用CCM1抗体，CCM1在培养的内皮细胞中与β-微管蛋白共定位，并被认为与细胞骨架相互作用，通过细胞-细胞和细胞-基质相互作用确定细胞形状。

　　Whitehead等人使用鼠基因打靶证明了CCM1是血管发育所必需的，并且KRIT1相关的血管缺陷不是继发于被损害的神经模式，而是继发于在建立动脉同一性中重要的被损害的遗传途径。

　　这CCM2基因编码一种具有磷酸酪氨酸结合结构域的蛋白质，类似于ICAP，并可能通过一种类似的机制导致CCM的形成，该机制涉及整合素介导的细胞间紧密连接的调节改变。

　　脑海绵状血管瘤的散发病例与家族病例

　　大多数CCM患者(50%至80%)显然是散发性的，没有已知的CCM家族史。大约75%的散发病例和8-19%的家族性病例可发现单个CCM病变。对202例CCM1突变病例的检查发现，13%的病例具有单一CCM病变，2.5%的病例没有可检测到的病变使用T2加权磁共振成像。多灶性病变的存在表明了家族形式的CCM。相反，孤立性病变和与VM相关的病变不太可能与家族性疾病相关。

　　家族性细胞间黏附分子与可能影响内皮细胞骨架的基因缺陷有关，这可能导致内皮细胞间黏附的缺陷和增殖毛细血管的不完全成熟。

　　散发性病变很可能反映了病变本身中涉及相同各自基因的损害(体细胞突变)或相同分子途径的损害，导致类似的信号改变，并较终导致与家族性病例中相同的病变表型。因此，家族性病例的遗传故事可以成为揭示家族性发生的分子途径的关键和偶发性病变。