脑海绵状血管瘤(CCMs)是一种低流量血管畸形；影像学研究估计其患病率为0.4%至0.8%。47%的病例通过影像学确诊，25%的病例通过惊厥确诊，12%的病例通过脑出血确诊，15%的病例通过局灶性神经缺损确诊。CCMs为散发性或家族性，约20%的患者复发。编码CCM1、CCM2和CCM3的基因突变与家族性CCMs相关。这3种蛋白存在于血管内皮细胞中，形成一种复合物，调节与维持相邻血管内皮细胞-细胞连接相关的信号转导蛋白。这些蛋白质的功能障碍导致血管瘤和异常细胞间连接的发展。前者随着时间的推移数量和大小增加，从而增加了脑出血的风险。因此，针对CCMs相关蛋白的干预措施的发展越来越受到关注。脑海绵状血管瘤会遗传给下一代吗？
下文报告了一个家族性CCM的病例，首先表现为惊厥，在这个病例中发现了一个新的CCM基因突变。
案例报告
一名68岁的男子被救护车运送到最近的医院，并因意识受损和强直性癫痫发作而入院，强直性癫痫发作是在患者3个月前驾驶时从左腿扩散的。脑部核磁共振成像(MRI)显示右侧枕叶出血和多发性CCM。他被诊断为脑出血引起的继发性抽搐。患者口服了剂量为1000mg/天的左乙拉西坦，此后未出现抽搐发作。他被转到我们医院，接受进一步检查。家族史显示，他的第二个儿子和孙子都表现出CCMs。
入院时体检显示体表无异常，如血管瘤或痣。眼底未见视网膜血管瘤。中枢神经系统、小脑症状、锥体细胞体征、帕金森病体征、自主神经症状或感觉异常均无异常。姿势/行走正常，未观察到脑膜炎。
尿检没有发现异常。血液测试显示没有肝功能障碍、肾功能障碍或葡萄糖耐量异常。自身抗体呈阴性。胸腹对比增强计算机断层扫描显示没有血管瘤或静脉畸形。脑部的T1加权核磁共振成像显示右侧枕叶有一个直径为20毫米的血管瘤，同一部位有一个相对较新的出血。T2星成像显示新老出血（图1）。颈椎、胸椎和腰椎的MRI没有显示任何血管异常，如出血。脑电图显示既没有异常的基本波也没有任何癫痫样波型。
图1，脑部核磁共振成像。T2之星核磁共振成像显示多处微出血为低信号斑点状病变(上图)。T1加权磁共振成像用于显示右枕叶相对较新的出血为高信号病变(下图)。
使用PAXgene血液DNA试剂盒，收集外周静脉血以提取基因组DNA；根据先前报道的方法，通过聚合酶链式反应(PCR)对其进行扩增以确定DNA序列，[七]揭示了一个新的突变CCM2(c，359；T%3EAp，V120D)。两者均未发现异常CCM1或者CCM3。基于这些结果，我们诊断该患者患有由aCCM2突变。
在连续给予1000毫克/天的左乙拉西坦后，没有出现癫痫发作。此外，定期进行脑部MRI扫描以监测脑海绵状血管瘤并检查新出血的出现。
讨论
CCM2由10个外显子组成，编码444个氨基酸的蛋白质(CCM2/malcavernin)。CCM2具有N-末端磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域和C-末端螺旋结构域，其与CCM1(KRIT1)结合。CCM2是一种支架蛋白，有助于几种信号转导级联，包括p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Rho激酶信号通路，它们维持血管的完整性。此外，CCM2通过亮氨酸-天冬氨酸样基序(LD样基序)与CCM3结合，该基序由氨基酸223至238组成，形成3种蛋白质的复合物:CCM1、CCM2和CCM3。
当CCM1、CCM2或CCM3的功能因基因突变而受损时，中枢神经系统中的血管内皮细胞呈现间充质细胞和干细胞的特征；这导致VE-cadherin组织和血管内皮细胞的极性丧失，内皮细胞间粘附受损，血管腔异常，进一步诱发血管瘤和出血。
与CCM2相关的家族性CCMs的有效治疗尚未确定。随着时间的推移，血管瘤的数量逐渐增加并变大，这增加了脑出血的风险。防止其增加和生长的干预措施将进一步预防脑出血的发生并改善功能预后。基于血管瘤形成的病理机制，已经开发了能够消除炎症和氧化应激的药物，例如维生素D3和Tempol。这种相同的方法已经产生了抑制转化生长因子-β1(TGF-β1)信号传导的药物，LY364947、SB431542和舒林酸；RhoA抑制剂，如他汀类药物和法舒地尔；和抗血管生成剂，如雷帕霉素、索拉非尼和血管内皮生长因子-A(VEGF-A)。他汀类药物如辛伐他汀和阿托伐他汀是众所周知的降脂药物，并且从药物重新定位的角度来看特别实用；使用这些药物的临床试验目前正在进行中。
结论
上述家族性CCM的新突变CCM2(c，359；T%3EAp，V120D)。40个异常致病位点已在CCM2。这些突变位点主要发现于CCM2的N-末端、PTB位点和LD样基序，介导与CCM1和CCM3的相互作用。因为这些区域被认为对CCM2有重要的功能，它们的功能障碍可能是CCMs发展的原因。
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