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加拿大James T.Rutka教授:儿童恶性脑肿瘤的治疗现状和未来展望

编辑:INC|发布时间:2020-03-25 16:32|点击次数:

  与成人中枢神经系统中的许多恶性肿瘤相比,儿童的脑部恶性病变的治疗、治疗反应和未来前景具有着广阔的前景。在过去的5年中,世界神经外科对包括髓母细胞瘤、室管膜瘤、不典型畸胎样横纹肌瘤、高级别神经胶质瘤/弥漫性桥脑神经胶质瘤在内的几种小儿恶性脑肿瘤分子遗传学的基本生物学认识取得了显著进展。

  作为世界小儿神经外科领域的国际大咖,INC世界神经外科顾问团成员、世界神经外科权威杂志《Journal of Neurosuegery》主编、加拿大多伦多大学儿童医院(SickKids)大外科主任及儿童脑瘤研究中心主任James T.Rutka教授已致力于研究儿童恶性脑肿瘤多年,为世界神经外科做出了巨大贡献。

rutka教授

  James T.Rutka教授曾在其2018年发表的综述报告《Malignant Brain Tumours in Children:Present and Future Perspectives》中,详细回顾了小儿脑恶性肿瘤的现在和将来,这些已经取得的进展为这些肿瘤患者的未来提供了巨大的希望。

小儿脑恶性肿瘤

图:Rutka教授综述摘要

  从历史的角度来看,1950年代提出的脑脊髓放射(CSI)具有着重要的意义,促进了脑恶性肿瘤儿童的存活率d的显着提高,这也使髓母细胞瘤的存活率从几乎从零提高到了50以上。此后数十年,CSI一直是治疗的标准,是生存率的重要保证。然而,CSI对发育中的大脑的有害影响也使生存优势受到挑战,而CSI对发展中的大脑的危害日益明显。放射可能诱发或引起内分泌病变、血管病变、肿瘤发生,此外较重的的认知障碍也是常见的,尤其是在接受5岁以下接受CSI的儿童中。这促使人们提出了使用降低剂量放射疗法及常规化学疗法的方案。然而,经历了很长一段时间科学家才发现许多化学治疗剂不会穿过血脑屏障(BBB)。因此,化疗受BBB的限制疗效经常有限。

  随着分子生物学的革命,我们现在有能力识别经常发生的非随机基因改变,这些改变对确定重要的基因和分子途径具有重要意义,这些改变导致了有针对性的新型化学疗法的前景。因此,我们在了解髓母细胞瘤,室管膜瘤,非典型性类畸胎瘤样横纹肌瘤(ATRT)和弥漫性桥脑神经胶质瘤(DIPG)的分子生物学和遗传学方面取得了重大科学进展。因此,本综述将集中于关于这些肿瘤类型的进展。

  髓母细胞瘤治疗的未来

  在我们对髓母细胞瘤生物学的理解中的一项重大成就是将这种侵袭性的儿科恶性肿瘤分为四个主要的亚型。这些子类型包括:WNT、SHH、第3组和第4组髓母细胞瘤。不同的亚型是基于在每个亚组中不同的常见的周期性遗传改变。近来,许多重点放在进一步鉴定每种亚型中发生的独特途径改变上。进来研究表明,在来自肿瘤不同部位的活检标本中,髓母细胞瘤的基因突变表现出明显的特殊异质性。这与在整个肿瘤中稳定的特异的均质转录组形成鲜明对比,后者使髓母细胞瘤能够进行特定亚型分型。这些最新结果表明,在考虑靶向治疗髓母细胞瘤时,应同时考虑髓母细胞瘤的转录组和基因组。这与恶性神经胶质瘤不同,恶性神经胶质瘤在给定肿瘤的不同区域表现出基因组和转录组异质性。

  如果将来要在基于分子亚组的临床试验中治疗患有髓母细胞瘤的儿童,那么我们需要一种快速可靠的方法来识别此类亚组。最近,有研究证明了使用六个表观遗传生物标记物以快速有效的方式预测髓母细胞瘤亚组的能力,这项研究检查了913个髓母细胞瘤样品,并证明了使用临床适用的DNA甲基化技术对髓母细胞瘤进行了快速有效的分子分类。毫无疑问,髓母细胞瘤治疗的未来将是将每个亚组中巨大的分子数据存储库转化为可行的靶向治疗方法。举一个例子,有机会对局部WNT髓母细胞瘤儿童进行“降级”治疗。希望这种亚组患者CSI的减少将伴随改善神经认知结果和提高生活质量。此外,应优先处理p53突变的SHH和预后差的转移性3型髓母细胞瘤患者。越来越多的研究致力于为这些患者寻求更好的治疗方法和预后效果。

  室管膜瘤治疗的未来

  室管膜瘤是中枢神经系统的另一种常见恶性小儿肿瘤,多数位于幕上、幕下和脊髓。值得庆幸的是,在过去的十年中,对该肿瘤类型的亚分类有了新的认识。现在,幕上室管膜瘤被识别为幕上室管膜瘤-RELA,或幕上室管膜瘤-YAP1。后颅窝组称为后颅窝室管膜瘤-A(PF-A)和后颅窝室管膜瘤-B(PF-B)。幕上室管膜瘤RELA亚型以其C11ORF95-RELA基因融合而知名。幕上室管膜瘤-YAP1具有影响该特定癌基因的融合。通常,与那些具有RELA融合异常的儿童相比,那些患有YAP1融合异常的儿童的预后相对较好。

  对于后颅窝室管膜瘤,PF-A儿童的预后最差,因为它通常发生在3岁以下的儿童中,位置偏侧,表现出组织病理学上的不典型增生,并且通常侵袭小脑和脑干。PF-B患儿是年龄较大的中线肿瘤患儿,很少侵袭小脑或脑干,其组织病理学表型较PF-A少。PF-B患儿(5岁时95%)的生存率要好于PF-A患儿(5岁时65%)。

  目前,并且可能在可预见的未来,提倡行全切除室管膜瘤,特别是对于患有幕上和PF-B的儿童。幸运的是,一段时间以来,我们已经对患有室管膜瘤的儿童放弃CSI的疗法。希望在不久的将来,将开发出针对室间隔膜瘤的更好的临床前模型,以便可以更详细地探讨潜在药物选择的全部范围。

  ATRT横纹肌样瘤

  ATRT在1980年代首次被提出是一种独特的中枢神经系统肿瘤。ATRT是一种高度侵袭性的脑部恶性肿瘤,通常会影响3岁以下的幼儿。这种恶性肿瘤的独特方面之一是它还可以累及其他器官,尤其是肾脏。ATRT的标志性特征是抑癌基因INI1/SMARCB12的失活。在对CNS的ATRT进行初步的观察后,几乎没有患者可以长期生存。现在,由于采用了积极的多模式疗法,一些儿童得以幸存下来。

  最近,有研究通过对260多个ATRT进行整合的表观基因组分析,并通过整个基因组和外显子测序,基因表达阵列,450K甲基化阵列和超高分辨率DNA拷贝数分析,对260个ATRT进行了表观基因组分析,从而证明了ATRT的亚类。从这项研究中,出现了ATRT的三个子组,包括第1、2A和2B组。第1组肿瘤主要起源于幕上,第2A组肿瘤在下,而第2B组肿瘤由大量的脊柱肿瘤组成。一般而言,尽管对于任何ATRT组而言,预后都不好,但第2组肿瘤的生存率比第1组肿瘤差。随着ATRT的最新分子表征,重点已放在确定治疗靶标上,尤其是对于第2组ATRT。沿着这些路线,血小板衍生的生长因子-β看起来很有希望,因为靶向该分子的药物达沙他尼被证明可有效减少许多第2组特异性ATRT细胞系的增殖和生长。

  毫无疑问,我们在这种高度侵袭性肿瘤的分子生物学框架内将新型化疗用于可操作靶标的能力,是ATRT治疗的最大基石。

  小儿高级别胶质瘤(HGG)和弥漫性内生性神经胶质瘤(DIPG)

  小儿高级别神经胶质瘤(HGG)是异质性脑恶性肿瘤,通常发生在幼儿中。通常,从分子遗传学的角度来看,它们与成人的HGGs有很大不同。儿科HGGs的主要分子改变包括H3.1 K27M基于突变,该突变主要发生在DIPG中,而H3.3 K27M则发现在脑桥以外的中部脑部位置。H3.3 G34R/V突变仅在脑半球中发现。在小儿HGGs中还发现了其他一些改变,包括通过BRAF600E的突变和缺失CDKN2A导致的BRAF基因异常。有趣的是,MET致癌基因经常被融合。大约一半的儿科HGGs表现出野生型BRAF,正常的异柠檬酸脱氢酶基因,并且没有组蛋白甲基化改变,这使其成为今后研究这些高度侵袭性肿瘤的基础。

  毫无疑问,DIPG和小儿HGG的未来将是多种策略的组合,这些策略将通过使用新型化学疗法来推进分子靶向,并提高这些试剂跨BBB传递的能力。在这方面,对流增强递送策略和磁共振引导聚焦超声技术的已经取得了临床前的研究进展。

  总结与结论

  尽管我们对小儿脑恶性肿瘤的理解很多还只停留在基础研究上,但很明显,这一领域已迅速发展。此处未讨论的其他重要肿瘤在未来也会将会有着同样可以期待的进展,包括恶性生殖细胞肿瘤,脉络丛神经癌等。

  资料来源:James T.Rutka.Malignant Brain Tumours in Children:Present and Future Perspectives.2018

Tag标签:胶质瘤 脑肿瘤 髓母细胞瘤 Rutka教授

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