抗原肽疫苗治疗胶质瘤

　　抗原肽疫苗治疗胶质瘤，抗原肽疫苗属于主动免疫治疗，根据肿瘤细胞的不同抗原序列构建8~25个氨基酸多肽，激活机体免疫反应，达到杀伤肿瘤细胞的目的。抗原呈递细胞1（APC-1）通过细胞表面的主要组织相容性复合物（MHC）提呈抗原肽，激活细胞免疫应答，而对体液免疫影响较小。与其他免疫治疗方法相比，抗原肽疫苗具有针对预先确定的抗原产生免疫应答的优势，其不良反应由肿瘤抗原和正常组织细胞表面抗原交叉反应所引起，但反应程度较低。

　　1表皮生长因子受体变异体Ⅲ抗原肽疫苗

　　表皮生长因子受体变异体Ⅲ（EGFRvⅢ）是表皮生长因子受体（EGFR）保持持续激活状态的一种突变形式，有25%~30%的胶质母细胞瘤患者存在该基因突变。Ⅱ期单臂研究ACTⅢ针对新诊断的EGFR基因阳性胶质母细胞瘤患者联合应用抗原肽疫苗Rindopepimut（CDX-110/PEP-Ⅷ）和替莫唑胺（TMZ），65例患者中位总生存期（mOS）为21.8个月，3年生存率为26%，初步奠定了Rindopepimut在Ⅱ期临床试验中的地位。

　　2010和2011年，美国杜克大学医学中心和MD安德森癌症中心分别报道两项小规模Ⅱ期单臂研究ACTIVATE试验和ACTⅡ试验，结果显示，Rindopepimut在行手术切除的EGFR基因阳性胶质母细胞瘤患者中具有优异疗效和顺利性；但Ⅲ期临床试验ACTⅣ结果显示，与单纯替莫唑胺化疗相比，Rindopepimut与替莫唑胺联合应用并未使新诊断的胶质母细胞瘤患者获得额外的生存获益（中位总生存期20.1个月对20个月），该试验未能达到临床研究终点的原因可能与胶质母细胞瘤的广泛异质性，以及Rindopepimut对EGFRvⅢ阴性的胶质母细胞瘤无效有关。

　　贝伐单抗（BEV）作为血管内皮生长因子受体（VEGFR）控制剂可在程度上增强以EGFRvⅢ为靶点疫苗的抗肿瘤作用，一项Ⅱ期临床试验对70例未经贝伐单抗治疗的胶质母细胞瘤复发患者随机予以贝伐单抗联合Rindopepimut或单纯贝伐单抗治疗，结果显示，联合治疗组和单纯贝伐单抗组患者客观缓解率（ORR）分别为23%和20%，因此推测贝伐单抗与Rindopepimut联合应用有可能增强Rindopepimut的抗肿瘤作用，其对患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响尚待后续研究进一步验证。

　　2IDH1基因突变疫苗

　　IDH1基因突变疫苗主要为IDH突变型胶质瘤所设计，可诱导CD8+T细胞浸润、上调干扰素-γ（IFN-γ）和IDH突变抗体表达、下调转化生长因子-β2（TGF-β2）和IL-10等免疫控制因子的表达。目前已在转基因小鼠体内观察到IDH1R132H疫苗的良好疗效，但其临床研究尚停留在Ⅰ期试验阶段：NOA-16试验（试验编号：NCT02454634）在胶质瘤患者中联合应用IDH1R132H疫苗和咪喹莫特，用于探究IDH1R132H疫苗的顺利性和免疫原性，初步证实该疫苗疗效和顺利性良好；RESIST试验（试验编号：NCT02193347）在胶质瘤患者中联合应用IDH1R132H疫苗、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和ISA-51，同样验证了疫苗疗法的顺利性。上述两项试验仍在进行中，部分结果已在2018年美国神经肿瘤学会（SNO）年会上宣读。

　　3热休克蛋白疫苗

　　热休克蛋白（HSP）在体内发挥分子伴侣作用，与新生蛋白相结合，可广泛激活机体固有免疫系统和获得性免疫系统，从而增强肿瘤免疫原性，调节机体免疫应答。其中，与胶质瘤关系较为密切者为热休克蛋白96（HSP96），其与EGFRvⅢ、黏着斑激酶（FAK）、丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）、端粒酶逆转录酶（TERT）、P53、细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等分子和信号转导通路有关。

　　Crane等应用HSP96疫苗治疗12例术后复发的胶质母细胞瘤患者，无一例发生严重不良反应，肿瘤微环境可观察到CD4、CD8、CD56、IFN-γ等细胞因子表达；与无免疫应答的患者相比，有免疫应答的患者应答时间可持续47周。在Bloch等的Ⅱ期单臂研究中，采用HSP96疫苗治疗41例胶质母细胞瘤复发患者，中位总生存期增至42.6周，且未发生严重不良反应。