引言：2级胶质瘤(低级别胶质瘤)越来越多地在接受MRI检查的患者中被偶然发现。最近的研究数据表明，这种偶发的低级别胶质瘤是进展性肿瘤，经过临床转化，最终会成为恶性肿瘤。43岁的陈女士偶然诊断出岛叶低级别胶质瘤，医生建议保守治疗。随后进行了6年的随访检查（MRI扫描）。肿瘤不等人！由于肿瘤缓慢持续增长，患者最终决定手术治疗。令人惊讶的是，对陈女士的肿瘤直径扩张速度的客观计算表明，在手术前5个月内，肿瘤的生长速度突然加快。值得注意的是，陈女士仍然无任何症状。术后神经病理学检查显示竟然是胶质母细胞瘤，病人随后接受放疗和化疗。原本预后较佳的低级别胶质瘤，错过了最佳手术时期，最终竟恶化成级别最高的胶母，患者后悔不已。尽管一些神外医生对偶发性低级别胶质瘤持“观望”态度，但这个表明，即使无症状，低级别胶质瘤也可能发生向胶质母细胞瘤的恶性转化。因此，无症状并不代表不会恶化，偶然发现的无症状胶质瘤也应积极手术！
偶然发现的，无症状、低级别胶质瘤需要手术吗？
观察等待会有什么风险？会恶变吗？
没有症状我可以等等吗？
术后会不会比术前更糟糕？
该如何对待这悄无声息的恶魔？
偶然发现的低级别无症状胶质瘤恶化成胶母！
43岁的陈女士是一名建筑师，在检查出脑瘤之前没有没有明显的既往病史，身体一向也很健康。据她回忆，2008年5月因头痛接受了脑部MRI检查，MRI显示左侧小的颈内动脉眼段动脉瘤(未治疗)以及右侧岛叶病变，高度提示低级别胶质瘤(t1加权MRI无增强低信号病变，FLAIR MRI呈高信号)(图1)。岛叶是大脑旁边缘系统的一个重要结构。岛叶皮质是旧皮质和新皮质相连的中间皮质结构，岛叶与整个大脑皮质及皮质下核团均有丰富的神经联系，是个多种功能的汇集区域。岛叶的功能主要包括内脏感觉、辅助运动、躯体感觉、听觉功能以及复杂的语言功能，同时协调来自于自身情感意识的内部和外部信息，在经验、情感和行为活动中起平衡作用。陈女士目前神经检查是正常的，也可以正常生活。如果没有这次检查，陈女士甚至认为是不是可以一直忽略肿瘤的存在。
图1：2008年5月轴向FLAIR磁共振图像显示，右侧岛叶低级别胶质瘤，肿瘤体积为3cm³
“目前无症状，且生活如常，肿瘤并没有对我的生活造成任何影响。而且如果手术，就必须承担起手术的风险，岛叶毗邻重要功能区和血管，安全切除岛叶胶质瘤充满挑战。谁能保证手术后一定比手术前情况好呢，毕竟我现在还可以正常生活以及工作。”出于这样的考虑，陈女士一保守就是6年，定期随访，包括每12个月进行一次MRI检查。这6年间，陈女士和正常人一样享受家庭生活、工作也不断前进。六年间没有出现任何症状(特别重要的是，无癫痫发作)，也没有进行任何治疗(无抗癫痫药物)。
低级别胶质瘤通常处于非活动状态，但是不少肿瘤最终会演变成致命性的高级别胶质瘤。陈女士在随访中发现肿瘤正在缓慢持续增长，最终于2014年2月转正至对其手术有把握的神经外科中心进行诊疗。当时，医院使用专用软件(Myrian,Intrasense)回顾性计算了第一次和最后一次MRI检查的肿瘤体积。在第一次影像学研究(2008年5月)中，肿瘤体积为3cm³(图1)，而在最后一次影像学研究(2013年11月)中，病变体积为11cm³(图2)。平均肿瘤直径生长速度为每年1.8 mm，这符合低级别胶质瘤的自然进程（Therefore,the mean spontaneous velocity of diametric expansion before firstline treatment,i.e.,the slope of the mean tumor diameter growth curve deduced using the methodology detailed by Pallud et al.,was 1.8 mm/year.）。在与患者及其家人的访谈结束时，由于多年来肿瘤体积的客观增加，决定并计划于2014年4月进行手术。
图2：2013年11月轴向FLAIR MR图像显示，肿瘤生长缓慢但客观可见。体积为11cm³。
术前评估：11cm³发展到21cm³，且出现恶化可能
术前神经系统检查结果正常。此外，由训练有素的神经心理学家进行的神经认知评估显示，在执行功能、社会(心理化)和空间认知、实践和视觉感知能力、语言和工作记忆等各个领域都没有认知障碍。然而,进行手术的前一天MRI显示肿瘤体积快速增长到21cm³,表明急性加速度的增长速率,增长率约13毫米/年,相比之前的1.8毫米/年，肿瘤进程情况符合高级别胶质瘤自然史。而且，肿瘤还累及右侧额盖。此外，影像学研究显示在豆状核前外侧部分突然出现“环状”增强，支持恶性转化的可能性(图3)。
图3：术前即刻轴向FLAIR(左)和2014年4月轴向增强T1加权(右)磁共振图像显示肿瘤体积迅速增大(21cm³)，在豆状核的前外侧部分突然出现“环状”对比增强。
陈女士进行了清醒开颅了，术后过程顺利，没有神经系统恶化。神经病理学诊断为胶质母细胞瘤(WHO 4级)。分子分析显示IDH1突变、MGMT甲基化和1p19共缺失。随后接受了同步放疗和化疗(Stupp方案)。虽然手术顺利，但是还是无法避免胶母的反复复发以及恶性预后，生存期的提高也有限，这个时候只能试着接受放化疗，尽可能地延长患者寿命。
肿瘤不等人！如今，后悔莫及的陈女士以及无法回到初次发现肿瘤的时候，错失了最佳手术时机，只能眼睁睁看着自己丧失了长期生存的机会。胶质母细胞瘤中位生存期仅12-15个月（虽然有各种形式的诊断后存活率），目前唯一能做的是想办法寻找先进的放化疗甚至是靶向治疗、免疫治疗等。
低级别胶质瘤是良性肿瘤吗？
低级别胶质瘤是一类不常见的、WHO分类为I和II级的、原发的中枢神经系统肿瘤，主要指低度恶性的胶质瘤，而不是良性胶质瘤。通常处于非活动状态，但是不少肿瘤最终会演变成致命性的高级别胶质瘤。由于此类肿瘤具有漫长的无症状自然史，对那些病灶局限、症状轻的病人，往往预后较好。
低级别胶质瘤该手术还是该观察，哪一项选择的疗效更佳？如果有症状就应该切除。无症状的话，很多医生认为不该切除，但如果不切除，可能肿瘤生长后会失去最佳治疗机会。因此，低级别胶质瘤患者大多都会面对肿瘤发生恶性转化等心理压力，焦虑加重和与健康相关的生活质量下降。想要手术的患者，位置手术风险大，害怕切不干净甚至不做没有症状，做了手术容易反而造成肢体瘫痪等风险；不愿意手术的患者害怕肿瘤长大，害怕肿瘤恶化；无症状的患者害怕原本正常的生活会因手术带来不可预测额的风险，因为任何手术都存在风险……
偶然发现、无症状的低级别胶质瘤也会发生恶性转化
尽管缺乏I类证据，但现代文献中越来越多的数据支持最大切除对总生存率的显著影响。因此，手术是目前首选的治疗方法。手术主张保留患者神经功能状态下安全、最大范围地切除肿瘤。有趣的是，研究发现偶发性无症状低级别胶质瘤的自然史与症状性低级别胶质瘤的自发病程相似，即伴有持续的生长和恶性转化的风险。这就是为什么越来越多的神经外科医生提议对无症状低级别胶质瘤进行手术。事实上，初步报告显示，由于肿瘤体积较小，无症状低级别胶质瘤患者的切除范围(EOR)高于有症状的低级别胶质瘤患者。尽管如此，无症状低级别胶质瘤的手术时机尚未明确，因为无法预测何时会发生恶性转化。
有趣的是，最近对无症状低级别胶质瘤的自发病程进行了研究，结果显示该实体在所有病例中都是一种进行性肿瘤，直径扩张的中位速度约为3.5 mm/年(即，与症状性低级别胶质瘤的增长速度非常接近)，并导致在发现后的中位间隔48个月向症状性低级别胶质瘤的临床转化。Potts等人根据35个无症状低级别胶质瘤患者的经验证实了类似的增长率。这些数据表明无症状低级别胶质瘤是不稳定的。最重要的是，在Pallud等人的系列研究中，近三分之一的病例(14/47)在发现后的中位间隔5.7年出现恶性转化，4例患者在发现病变后的中位间隔8.9年死亡。在同一系列中，在11例无症状低级别胶质瘤患者的一系列手术中，27%的病例在肿瘤中间发现有微小的间变伴内皮细胞增生，表明在出现任何症状之前就可能发生恶性转化。
研究数据来源：Acute progression of untreated incidental WHO Grade II glioma to glioblastoma in an asymptomatic patient.J Neurosurg 124:141–145,2016
陈女士从无症状的低级别胶质瘤进展为胶质母细胞瘤。虽然众所周知，约10%的胶质母细胞瘤来自WHO 2级肿瘤，但观察到低级别胶质瘤急性、直接恶化为胶质母细胞瘤，而没有经过WHO 3级胶质瘤(所谓“间变性转化”)的情况非常罕见。这种罕见的情况表明这种进展成胶质母细胞瘤可以发生在症状出现之前。这个病例告诉我们，没有症状并不能防止恶性转化。事实上，与术前神经功能检查相比，即使在术后，在组织学证实恶性转化后，陈女士也没有出现癫痫发作、神经功能障碍或神经认知障碍。此外，本病例显示，无症状低级别胶质瘤，即病变持续数年，缓慢生长速度约1.8 mm/年，也可能不经过WHO 3级胶质瘤的过度，就急性发展为胶质母细胞瘤。
偶然发现、无症状的低级别胶质瘤需要立即手术吗？
肿瘤较大或有广泛的神经系统症状者，通常需要立即手术切除肿瘤。肿瘤较小以及症状轻微的病人，究竟是立即切除还是延迟手术，仍存在争议。很多研究者倾向于在确诊为低级别胶质瘤后，做安全范围内的最大切除。研究提示，此方法能够提高患者的生存期。当无症状时，还需要立即手术吗？
胶质瘤早期可能没有症状，甚至在肿瘤生长到较大体积时都没有症状，因此临床症状并不是决定是否需要手术的关键条件。对于胶质瘤，早诊断、早治疗，可以明显提高治疗效果。特别是恶性程度高的肿瘤，常于短期内迅速进展。等到出现症状时，往往提示肿瘤已经较大，出现了颅内压增高，或者对功能区已经造成了压迫或者侵犯，手术风险也有所增加，甚至肿瘤的病理级别也发生了改变。胶质瘤晚期，如果神经功能损伤大、全身状态差，不但手术困难，危险性大，已经造成的神经功能障碍已是难以恢复，严重影响患者的生活质量。
尽管对于陈女士的案例，我们不能断言早期手术可以防止其肿瘤的恶化，但我们可以假设早期手术可以提供更大的切除范围(EOR)。事实上，已经有研究表明，由于肿瘤体积较小，无症状低级别胶质瘤患者的EOR高于有症状的低级别胶质瘤患者。INC旗下组织世界神经外科顾问团成员、美国神经外科学会主席Mitchel Berger教授联合多位教授，基于从美国、法国、意大利三个国家，四个专门的神经肿瘤学中心收集临床数据，以确定影响早期接受无症状LGG手术的患者的预后和存活率的因素。研究发现：对于无症状低级别胶质瘤患者而言，早期手术是安全的，并且正在成为改善无症状患者生存预后的最佳临床选择。综上所述，研究支持对无症状患者进行早期手术治疗，以在恶性转化前最大限度地提高EOR。
论文截图
尽管早期手术非常重要，但仍然有很多影像诊断为低级别胶质瘤的患者因为病变小，没有症状或者担心手术风险一直在采取观望。由于低级别胶质瘤难免恶性进展，对于种种原因不愿意手术的患者，最迟要在恶性进展之前或者恶性进展时干预。这就要求密切随访。
低级别胶质瘤患者观望的时候应该注意什么？
1、磁共振影像学复查：注意每6-12月！复查！至少为磁共振平扫+增强。观察各个序列上肿瘤信号变化、增长速度。若有可疑进展时，可加做灌注、波普、蛋氨酸PET确认。最好在同一家医院检查，便于对比。信号发生改变或者代谢增高，提示恶性进展可能，不建议再观察。
2、肿瘤增长速度：低级别胶质瘤的中位生长速度为4mm/年（2.2-5.5mm/年），肿瘤增长速度加快，发生恶性进展的可能性大，当生长速度大于8mm/年时高度提示恶性进展。增长速度快或者增快的患者提示恶性进展，不建议再观察。
国外的脑科学曾利用扩散生长模型模拟脑肿瘤生长，并得出如下图像，它演示了一个本来边界清晰、影响范围不算特别大的脑瘤经过一段时间的发展可能会演变成边界不清、波及范围更广的全过程，这也说明了肿瘤不仅会生长，还极有可能升级恶化！
3、症状观察：由于大脑功能代偿，低级别胶质瘤可以没有任何症状；肿瘤生长速度增快或恶性进展时，可以失代偿出现局灶神经功能、认知功能障碍等。伴随肿瘤进展，可能出现癫痫症状或者癫痫控制越来越困难。出现症状的患者，不建议再观察。
总结：总之，对于胶质瘤的治疗,应该在手术最大化切除并明确病理诊断后,采取个体化的辅助治疗,如单纯放疗或单纯化疗、放疗联合化疗，或观察复发时再放疗或化疗。不正规的放疗和化疗有可能会造成治疗后并发症发生率大大增加,无端增加了放疗和化疗的风险,治疗效果得不到可靠的保证。保守还是主动进攻，都各有风险！医生毕竟不是亲属，只能告知利弊，患者自己权衡选择，愿病者都可以找到那位可祛病痛、排忧解难、保驾护航的最佳医者。
对于胶质瘤等脑瘤的手术，应力争实现保证安全下的全切肿瘤，而不应简简单单进行肿瘤部分切除就“适可而止”，再配合术后辅助、康复等治疗，这样才有可能获得较好的生存。在手术前，患者、家属和医护应进行深入沟通，明确手术风险，在全切、功能保护之间尽量达成一致。
参考资料：DOI:10.3171/2014.12.JNS141851.
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