脑干胶质瘤预后怎么样？影响成人脑干胶质瘤预后的因素有哪些？

脑干胶质瘤预后怎么样？影响成人脑干胶质瘤预后的因素有哪些？

       脑干胶质瘤（BSG）是一种罕见的成人中枢神经系统原发性肿瘤，仅占所有原发性中枢神经系统恶性肿瘤的1-2%。相反，BSG是儿科患者中更常见的肿瘤实体，占7-9岁儿童所有脑肿瘤的10-20%。

　　脑干胶质瘤预后怎么样？BSG的特点是异质性预后，生存时间为1个月至7年，中位总生存期（mos）为30-40个月，5年生存率为45-58%。儿童中的其他肿瘤实体，往往比成年人有更好的临床结果不同，患有BSG的患者临床表现均匀，发病率很低。儿科BSG的mos范围为10到12个月，5年生存率<5%。因此，预后评估对于为这种不治之症的治疗决策提供依据至关重要。重要的是，由于治疗方式的局限性，必须谨慎选择，以避免局部治疗（如放射或手术）导致的附带损害，从而恶化患者的临床状况。此前，BSG已根据临床病理特征、影像学表现、肿瘤位置、组织学分级和分子轮廓等多个方面进行分类。

　　影响脑干胶质瘤预后的因素

　　根据世界卫生组织（WHO）的神经病理学分级（II-IV）对BSGs进行分类。其中，世界卫生组织I级胶质瘤占成人BSG的绝大多数（70%），而世界卫生组织I级胶质瘤则更常见（50-60%）。肿瘤分级（世界卫生组织II-IV）显著影响成人BSG的临床结果，因为总生存率（OS）随着肿瘤分级的增加而下降。在多变量分析中，后者被指定为一个独立的预后因素。

　　幕上胶质瘤中已建立的分子生物标记物，如IDH-1突变和1p19q杂合性缺失（LOH1p19q），在诊断和预后评估中具有高度重要性。值得注意的是，与世界卫生组织Il和III型幕上胶质瘤不同，IDH-1突变在心脑胶质瘤中不太常见，即使是在较低的评分中，LOH1p19q几乎不存在。H3K27m

　　组蛋白3突变是世界卫生组织2016年分类引入的重要诊断和预测分子标记。它的存在定义了一种称为“弥漫性中线胶质瘤”的独特肿瘤。携带这种突变的胶质瘤被自动分级为世界卫生组织四级肿瘤，并与不良预后相关。在成人BSG中，H3K27M突变被报告为一个独立的负预后因素（风险比=3,95%可信区间1.57-5.74）。

　　为了基于分子改变进一步表征BSG，最近一系列研究了儿童和成人BSG中的不同甲基化模式。与之前在神经肿瘤学中利用甲基化特征来完善诊断和预后鉴别的尝试一致，可以根据甲基化谱定义四个不同的亚组。这些簇称为H3桥脑、H3髓质、IDH和PA样，在临床结果和基因组图谱上显示出差异。H3桥脑和H3髓质的甲基化模式分别与桥脑或髓质内的肿瘤定位相关。

　　脑干胶质瘤的临床预后参数

　　更高的年龄(≥40岁）与更差的临床结局相关，这可能归因于与年轻患者相比，该年龄组的高级别病变（世界卫生组织级疾病和lV）的发生率更高。较低的卡诺夫斯基绩效评分（KPS≤70），在多个试验中，症状恶化<3个月和非白种人阳性也被认为是不利的预后因素。最近发表的一项研究表明，颅神经直接受累与预后不良有关。

　　放射学预后因素

　　考虑到放射学因素，BSG被定义为主要起源于脑干的病变，其中肿瘤最常见于脑桥（60%），其次为延髓（25%）和中脑（12-15%）。磁共振成像（MRI）中对比剂增强或坏死的存在与生存率显著降低相关。表观扩散系数（ADC）值来自扩散加权张量成像（DwI）。一些研究报告了胶质瘤中ADC值和肿瘤细胞数之间的负相关，作为肿瘤细胞密度和增殖潜力的指标。因此，可以使用定量ADC测量来区分高级别和低级别病变，并预测患者的预后。一系列胶质瘤和脑膜瘤报告ADC值越高，结果越好，反之亦然。

　　脑干胶质瘤的治疗

　　由于迄今为止主要基于回顾性病例序列的证据有限，BSG的治疗具有挑战性。仅针对BSG的前瞻性临床试验并不存在。在临床实践中，由于没有针对BSG的国际治疗指南，治疗决策是由多学科肿瘤委员会根据个人情况做出的。

　　最大安全肿瘤切除是第一种治疗方法，因为肿瘤切除是幕上胶质瘤最重要的有利预后因素之一，然而，这种方法在BSG中不可行。由于脑干由雄辩的区域组成，几乎没有显著减少肿瘤肿块的可能。顶多也就是说，对脑干肿瘤进行立体定向活检是可行的，通过该活检可以获得95%以上的明确神经病理学诊断。据称，该手术安全可靠，并发症发生率低，导致持续性疾病和死亡率分别为1.7%和0.9%。

　　然而，立体定向活检的可用材料在诊断上具有挑战性，因为肿瘤的异质性没有显示，并且由于材料量小，额外的分子操作复杂或受限。建议将放射治疗作为一线治疗，但在适当的照射剂量和治疗开始时间方面存在歧义。根据现有指南，放射治疗应在术后3-5周内开始，通常剂量为50-60Gy，每日1.8-2Gy。治疗相关毒性包括放射坏死、导水管狭窄引起的脑积水、神经血管损害、神经内分泌缺陷和永久性或暂时性神经功能缺损。在放射治疗中，低分割或质子治疗的作用可能有助于避免放射治疗毒性风险较高的结构。

　　放射治疗（包括化疗）以外的治疗选择尚未确定。最近，有学者研究探讨了化疗与放疗联合在高等级成人BSG中的作用。结果表明，在放疗中增加化疗对WHO IV级肿瘤的预后有显著的积极影响，但在WHOII级肿瘤中影响不明显。另一个回顾性的成人BSG单次治疗系列表明，与单独接受放射治疗的患者相比，世界卫生组织级lll和IV肿瘤患者在接受替莫唑胺辅助治疗后，按照联合放化疗治疗，生存率更高。值得注意的是，在世界卫生组织四级H3-K27M-T弥漫性中线胶质瘤中，MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶）启动子作为est清除了预后和预测因子生物标记物通常未甲基化，表明碱性化疗的疗效较差。

　　由于缺乏证据，抗血管生成治疗（如贝伐西-祖马）的疗效尚不清楚，但可能是MRI上显示恶性特征的进行性BSG的一种治疗策略。在病例系列和病例报告中报告了贝伐单抗给药后肿瘤体积的减少和KPS的改善或维持。重要的是，这些患者还接受了其他治疗，这降低了该药物单一作用的可能性。

　　统计数据

　　在本研究中，34名成年患者(≥包括2000年至2019年间在奥地利两个神经肿瘤学中心接受治疗的BSG患者。为了纳入本研究，最初诊断时脑干（中脑、脑桥和/或延髓）的原发肿瘤位置是强制性的。排除了其他主要影响脊髓或小脑的幕下肿瘤，或继发性脑干浸润的穹窿上肿瘤。位于大脑多个局部区域的肿瘤，其中一个位于脑干，是另一个排除标准。室管膜瘤、髓母细胞瘤和毛细胞星形细胞瘤因其独特的肿瘤生物学特性而被排除在外。

　　临床数据包括患者的基线特征（性别、诊断年龄、BMI）、病变部位、初始诊断时的症状、疾病的临床病程、神经影像学、神经病理学诊断、应用治疗，包括一线治疗和复发时的剂量和时间以及临床结果。高度症状性疾病的定义是至少出现两种症状。

　　使用1.5或3特斯拉MRI扫描仪在两个不同的位置获得MRI序列。所有病例的MR成像方案包括非对比增强和对比增强Tl加权图像、T2加权图像和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列。初步诊断时，29名患者可获得扩散加权图像。两名放射科医生使用开源分割软件ITK-SNAP（版本3.6.0），分别在FlairMR序列和TL加权MR对比增强序列上手动评估非对比增强和对比增强肿瘤体积。为了获得ADC值，手动绘制肿瘤感兴趣区域（ROl），每个成像切片，并使用每个患者的最小（最低）ADC值进行进一步分析。

　　无进展生存期（PFS）定义为自诊断之日起，由第一次MRI显示脑干肿瘤的日期确定，直至RANO标准定义的放射进展，以及分别为总生存期（OS），直至死亡或最后一次随访。

　　统计分析

　　进行描述性分析以说明患者的临床和肿瘤相关特征。Kaplan-Meier方法用于估计OS和PFS。

　　使用对数秩检验比较分析亚组之间的生存曲线。对不同变量进行单变量分析，置信区间为95%。Ap值≤0.05被认为是显著的。所有统计分析均使用IBMSPss计算。

　　患者特征

　　初次诊断时的中位年龄为38.5岁。34名患者中16名（47.1%）为女性，18名（52.9%）为男性，导致L的男女比例为1.125。患者的BMI中位数为25.6kg/m2（范围17.4-38.1）。表1总结了患者特征的更多细节。

　　临床表现

　　诊断时KPS中位数为80%（范围50-100%），medianECOG为1（范围0-2）。术前临床症状包括运动障碍（14/34,41.2%）、感觉症状（13/24,38.2%）和头痛（12/34,35.3%），其次是复视（10/34,29.4%）、共济失调（23.5%）、颅内压升高综合征（4/34,11.8%）、神经心理障碍（3/34,8.8%）、视觉障碍（2/34,5.9%）和构音障碍（1/34,2.9%）。

　　大多数患者表现出合并症状。首次出现症状的中位数为2（范围为0_4）。30例（88.2%）患者在首次诊断时同时出现两种或两种以上症状。值得注意的是，在一名患者（2.9%）中，偶然发现脑干胶质瘤。

　　肿瘤位置和放射学特征

　　在最初诊断时，有31名患者的放射学数据可用，此外，在15名患者的随访检查过程中也有放射学数据可用。在14/31（45.2%）的患者中，肿瘤定位局限于脑干（图2a），而在17/31（54.8%）的患者中，观察到肿瘤延伸至小脑和/或丘脑（图2b）。在6/31（19.4%）患者中，肿瘤仅位于脑干的一部分，其中2例位于中脑，3例位于脑桥，1例位于延髓母细胞。脑干两部分受累17/31例（54.8%）。其中11例中脑/桥脑并发肿瘤浸润，6例延髓/桥脑并发肿瘤浸润。其余患者（8/31例，25.8%）的肿瘤位于脑干的所有3个解剖部位。

        肿瘤位置和肿瘤延伸到小脑和/或丘脑（仅肿瘤位置脑干与累及小脑和/或丘脑）与症状负担无关。

　　肿瘤病变在13/31（41.9%）患者中增强，在18/31（58.1%）患者中未增强。非对比剂和对比剂增强肿瘤体积分别在1.947-62.390cm3和0.083-13.840cm3范围内变化。放射学检查，大多数患者未发现肿瘤坏死部位。

　　讨论

　　成人BSG是一组罕见的中枢神经系统肿瘤，预后不同，缺乏标准化治疗。根据世界卫生组织2016年分类，由于这些肿瘤的局限性，手术的进一步限制导致难以获得组织学和综合诊断。在本研究中，我们试图研究定义明确的双中心BSG队列的临床和神经放射学特征，旨在提供预后特征，作为治疗决策的支持。总的来说，我们观察到wHO分级、ECOG、BMl和ADC值是生存率的重要预测因子。

　　1个月的中位Os和11.8%的5年Os率比儿科BSG患者报告的更有利（mOS10-12个月，5年Os率<5%）。在目前的队列中，进展和总体生存时间的范围很广，从几个月到几年不等。这些结果反映了该疾病的异质性临床过程，并与之前对成人BSG的研究的现有结果数据一致。之前的回顾性研究包括7至240名成人BSG患者，报告的mOS时间为1至85个月。

　　值得注意的是，在这些研究中，存活时间最长的是HOI肿瘤[5]的额外登记，最短的是仅包括世界卫生组织Il和LV肿瘤。同样，在我们的队列中，肿瘤分级的增加与DOS和PFS的下降显著相关。与其他神经胶质瘤亚型和之前BSG系列中的发现一致，初始诊断时的低表现状态与不良反应相关预后然而，在当前队列中，年龄作为胶质瘤的既定预后因素与OS和PFS无关。因此，临床特征需要纳入BSG的预后评估。

　　我们的分析表明，诊断时的BMl与BSGs的预后相关。

　　假设了确定高BMI癌症患者预后差的生物学理论，包括血清胰岛素样生长因子增加和脂肪酸合成酶（FASN）途径的参与。然而，到目前为止，还没有脑胶质瘤的生物学数据。先前的研究表明，造影增强和坏死是SGS的负预后因素。相比之下，在我们的队列中，在初始诊断时，我们没有观察到这两个因素的结果有显著差异。

　　在我们的分析中，总体生存率较低。之前对儿童和成人的研究报告了NADC值与结果之间的相关性。ADC值反过来表示肿瘤细胞数是潜在的生物条件。随着肿瘤恶性程度的增加，细胞密度和多形性增加，ADC图被认为是区分高级别和低级别胶质瘤的一种有用的非侵入性工具。在解释我们研究的可用数据时存在一些局限性。回顾性设计必须考虑到小样本量，因此分析不允许在多变量中选择因素。

　　另一个限制是使用不同的，这可能会限制ADC值分析的准确性。然而，之前对我们组面临类似局限性的研究表明，尽管在不同的扫描条件下成像，ADC值对单个脑转移瘤的独立预后影响。分子数据，如IDH突变和MGMT前运动状态，作为幕上胶质瘤的已知预后和预测参数，在所有病例中均不可用。

　　总之，目前对一个多中心成人BSG队列的分析提出了该疾病可变的临床过程和预后评估的挑战。进一步的ADC值和BMl与生存预后相关，可能包括在预后评估中。