放疗引起的放射性脑损伤知多少？

　　摘要：放射性脑损伤的分型、分级、临床表现、治疗、预防

　　若说癌症是体内恐怖组织的反人类袭击，那在这场抗癌战争中，手术刀如"冷兵器"，化疗便是"生化武器"，放疗如"现代反恐技术"。放疗是肿瘤治疗除了手术外较为重要治疗方式之一，其已经存在半个多世纪历史，正所谓“杀敌一千、自损八百”，放疗在给病人带来临床获益时，不可逆的放射性脑损伤也相应产生。本文主要介绍放疗引起的放射性脑损伤的临床分类、发病机制、病理组织学特征、诊断以及治疗，与大家共享。

　　（一）放射性脑损伤的定义

　　放射性脑损伤是指电离辐射后出现的脑部损伤，可以发生在电离辐射后的任何时间，以照射结束后6-47个月较为常见。从广义上来说，放射性脑损伤是放射治疗后神经细胞和颅内血管受损后出现的一系列病理生理改变，可有影像学可见的脑部病灶。

　　（二）放射性脑损伤的分型

　　根据出现时间分为急性型、早迟发反应型、晚迟发反应型。

　　1.急性型：急性型放射性脑损伤常为急性放射综合征（acute radiation syndrome，ARS）中多器官损伤的一部分。症状常发生于放疗过程中或照射后数天至1个月，多数在照射初期表现为头痛、恶心、呕吐、记忆力减退等症状。严重者可迅速进展至意识障碍、定向障碍、共济失调，部分可在数日内出现昏迷并死亡。

　　2.早迟发反应型：该型常发生于照射后1-6个月，表现为嗜睡、恶心、呕吐、易怒、记忆力减退等，也可表现为一过性的疲劳感或局部神经系统症状的恶化，可见嗜睡综合征、脑干脑炎、肿瘤假性进展等临床亚型。

　　3.晚迟发反应型：该型出现于照射结束6个月后，是放射性脑损伤常见的临床类型，又称晚发性放射性脑损伤，常见于脑部照射剂量大于50Gy者。

　　根据影像学表现和特点，晚迟发反应型可分为无病灶期、水肿期、坏死期、囊变期，各期表现可能同时或先后出现在同一患者脑部的不同部位。

　　（1）无病灶期：患者在影像学上无可见病灶，但具有脑损伤的临床表现，包括头痛、认知功能障碍、癫痫发作、神经功能障碍（如肢体麻木）等放疗后新发脑损伤症状。

　　（2）水肿期：头颅影像学检查发现脑损伤病灶以脑白质水肿为主要特点，边界模糊。

　　（3）坏死期：脑组织病灶局部出现坏死，可伴有出血或渗血，头颅MRI显示信号不均，增强扫描可见强化。

　　（4）囊变期：患者头颅MRI显示放射性脑损伤病灶边界清晰并囊性变，信号接近游离水信号，有或无占位效应。囊变期病灶可较长时间稳定，但也可能急性增大，引起脑疝，患者出现意识水平下降，昏迷甚至死亡。

　　（三）放射性脑损伤分级

　　放射性脑损伤的分级目前常沿用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for adverse events，NCI-CTCAE）的放疗后不良反应评价标准。NCI-CTCAE将放射性脑损伤分为6级，具体标准：0级：无症状；l级：症状轻微；2级：中等症状，使用工具的日常生活能力受限；3级：严重症状，生活自理能力受限；4级：出现威胁生命的并发症，需要医疗手段介入；5级：死亡。

　　（四）放射性脑损伤的临床表现

　　1.起病形式：多数患者起病较隐匿，常因放射治疗后复查或急性发作性症状就诊。

　　2.主要症状：

　　（1）脑部局灶症状：临床表现与受累的脑区功能密切相关。大脑半球受累常表现为一侧运动、感觉障碍及失语等，脑干受累常见表现为复视、头晕、构音不清、吞咽困难、走路不稳，神经系统检查示眼球外展受限、眼球震颤、面神经瘫痪、舌肌萎缩、咽反射消失、肢体共济失调等脑桥及延髓受损征象，严重者出现呼吸肌麻痹、心跳骤停，导致死亡。

　　（2）皮层功能障碍：包括认知功能障碍、精神异常、癫痫等：

　　①认知功能障碍：主要表现为记忆力减退，包括远近记忆力均受累，特别是近事遗忘，严重者表现为重度痴呆。

　　②精神异常：表现为易激惹、退缩、呆滞、答非所问，个别病例出现幻觉，包括视、听、嗅、触等幻觉。

　　③癫痫发作：放射性脑损伤累及大脑半球时，癫痫发作是常见的临床症状。癫痫发作可表现为各种类型，包括部分性发作和多方位性发作。药物治疗效果不佳或病情进展，有可能出现癫痫持续状态。

　　（3）颅内高压症状：轻者表现为慢性头晕、头痛，头痛性质常为紧箍性、压迫性或胀痛。病情进行性加重可出现剧烈头痛，呕吐，意识障碍，甚至昏迷，进而危及生命。

　　（4）下丘脑垂体轴功能异常：放射性垂体功能减退是放射性脑损伤患者较常见的综合征之一，可导致生长激素缺乏症、性腺轴失调综合征、继发性肾上腺皮质功能减退症、继发性甲状腺功能减退症。由于放射性垂体功能减退的症状常隐匿存在，或被其他放射性脑损伤症状所掩盖，在临床上需要定期监测，不在本共识内详细说明。

　　四、放射性脑损伤的治疗与评价、随访

　　多数放射性脑损伤病程较长，患者可能出现病情反复或进行性加重，应遵循早期诊断，早期治疗的原则，定期复诊，坚持康复锻炼，防治相关并发症。

　　（一）放射性脑损伤的药物治疗

　　根据影像学表现和特点，晚迟发反应型放射性脑损伤可分为无病灶期、水肿期、坏死期、囊变期。水肿期及坏死期需要干预治疗，而无病灶期和囊变期则视随访过程的病灶进展情况确定是否干预。

　　1.糖皮质激素治疗：放射性脑损伤的传统治疗方案是糖皮质激素。激素治疗不适用于肿瘤残留或复发，感染，电解质紊乱未纠正，以及存在激素副作用的患者。

　　2.贝伐珠单抗：贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）结合可竞争性控制后者与内皮细胞表面受体结合，减少内皮细胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性。贝伐珠单抗在部分肿瘤中具有明确的抗肿瘤生长作用。贝伐珠单抗不适用于存在出血、囊性变的放射性脑损伤病灶，有动脉栓塞史或出血患者应慎用。贝伐珠单抗常见的不良事件为高血压。使用后2周内应注意监测血压，必要时可予口服降压药处理。较严重的副作用是出血和动脉栓塞，一旦出现，应停药并处理。

　　3.脱水药物：在目前的报道中，脱水药物的使用并不是放射性脑损伤的常规对症支持方法。建议仅在放射性脑损伤患者出现病情急速进展，且影像学证实放射性脑损伤病灶存在急性占位效应时短期应用，疗程在5-7d以内。

　　4.脑保护治疗药物：脑保护治疗常用药物包括胞二磷胆碱、神经节苷脂（GM-1）、注射用鼠神经生长因子、维生素B1等。对肿瘤放射治疗后产生神经系统损伤的患者，不建议长期大剂量使用维生素B12。

　　5.自由基清除剂：自由基清除剂包括艾地苯醌、超氧化物歧化酶、维生素E等，能清除自由基，减轻自由基损伤，好转放射所致的后期效应。有报道，依达拉奉作为一种新型自由基清除剂，可好转放射性脑损伤。艾地苯醌除了能激活线粒体功能，还具有较强的抗氧化和清除自由基的作用。

　　6.高压氧治疗：规范的高压氧治疗有助于提高脑组织供氧，促进神经血管再生。常见的不良反应包括耳呜、耳痛、癫痫发作和肿瘤进展风险增加，因此在做高压氧之前应该仔细评估患者综合情况及风险，必要时照护者陪同入舱，出现严重不良反应时马上终止治疗。

　　对症支持治疗方面

　　1.抗癫痫治疗：放射性脑损伤继发癫痫属于继发性癫痫范畴，由于脑部存在明确且不可逆的病灶，癫痫发作大多容易反复。放射性脑损伤继发癫痫治疗也应遵循单药治疗的原则，如果一种一线药物已达较大耐受剂量仍不能控制发作，可加用另一种一线或二线药物，至发作控制或较大可耐受剂量后逐渐减掉原有的药物，转换为另一种单药。经典的抗癫痫药物对肝酶有的诱导或控制作用，在放射性脑损伤多药联合治疗时需考虑到药物之间的相互作用。

　　2.好转认知功能：放射性脑损伤患者常出现认知功能损害，症状程度不一，轻症者可有认知下降、注意力不集中、多项任务处理困难、记忆力下降、逻辑障碍，严重者可出现Alzheimer's样痴呆，表现为生活不能自理，尿失禁和步态障碍。

　　3.治疗精神情感症状：放射性损伤患者常伴发焦虑、抑郁等症状，严重者有偏执、激惹表现必要时可给予相应的药物治疗。

　　4.好转其他症状：头面部神经病理性疼痛是放射性脑损伤患者常見的症状，普瑞巴林能够合适缓解放射性脑损伤患者的头痛，且对情绪障碍和睡眠障碍也有治疗作用，合适剂量多在300mg/d及以上。

　　（二）放射性脑损伤的手术治疗

　　目前手术治疗被认为是放射性脑损伤治疗策略中的较后一步。放射性脑损伤的手术指征主要是针对内科保守治疗无效、囊性变或者脑水肿等占位效应明显、颅高压症状或者相应神经功能障碍进行性加重的患者。80%以上的放射性脑损伤患者术后不仅缓解主观症状，而且可以不同程度好转记忆、心理、运动等神经功能障碍。

　　手术方式以放射性脑损伤病灶切除术为主，也有报道采用囊腔腹腔分流术。囊腔腹腔分流术适用于单个较大囊性变的放射性脑损伤患者，而放射性病灶切除术则适用于以实性病灶为主或者残留实性病灶、多房性变不适合分流术或者分流术无效的患者。手术并发症发生率在19%以下，主要是手术切口或肺部感染。此外，术后放射性脑损伤的复发率约为63%。鼻咽癌为首发疾病的放射性脑损伤中，33%患者较终发展为双侧颞叶放射性脑损伤，既往文献多报道分开行二次手术或仅行严重一侧手术。

　　意见：对于放射性脑损伤病灶进展快速、药物治疗效果差的患者，以及占位效应明显、颅高压症状或者相应神经功能障碍进行性加重的患者，手术治疗。

　　五、放射性脑损伤的预防策略及影响因素

　　（一）放射性脑损伤的预防策略

　　多个研究证实，放射性脑损伤的发生与放射治疗的方案和参数关系密切，包括放疗剂量、分割模式和照射体积限值，因此，对于脑组织放射性损伤的预防，重点在于规范放射治疗质量控制，提高照射技术，使用前沿的照射技术，以尽量减少正常脑组织受照射剂量及体积。目前应用较广的放疗技术是适形调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT），该技术可以在确定大脑或各个受照射区域放疗剂量基础上，降低放射性脑损伤的发生。

　　而新兴治疗技术的发展与临床应用，特别是立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、立体定向消融治疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）、图像引导故射治疗（image guided radiation therapy，GRT）、质子重离子治疗以及基于MRI图像重建的靶区勾画等各种新型放疗技术，促使医务工作者需要对放射相关的正常组织损伤有一个更新更多方位的认识，以提升对故射性脑损伤的评估、预防及治疗水平。

　　参考资料来源：中国放射性脑损伤多学科协作组，放射性脑损伤诊治中国专家共识