个体化多肽疫苗治疗颅内胶质瘤

　　个体化多肽疫苗治疗颅内胶质瘤，胶质瘤偏“冷”的微环境，在程度上可以解释免疫检查点控制剂疗效较差的原因，这是由于肿瘤突变负荷较低、外周浸润性T淋巴细胞在总体免疫细胞中比例较低、CD8+T细胞数目较少等。

　　研究者希望可以改良现有的多肽疫苗，研发包含非突变抗原和有潜在突变抗原的个体化疫苗，这可能较主流多肽疫苗和免疫检查点控制剂具有更好的疗效。2018年，Keskin研究团队开展个体化多肽疫苗Ⅰb期临床试验，10例MGMT启动子区非甲基化的胶质母细胞瘤患者被统一注射新研发的个体化多肽疫苗，经全外显子组测序（WES）和RNA测序共测得116种单核苷酸多态性（SNP）、59种点突变，以及常见的PTEN、RB、EGFR基因突变等，以确保受试者整体处于低肿瘤突变负荷状态，其中2例患者因无法耐受放射治疗而退出，其余8例无进展生存期为7.6个月、总生存期为16.8个月，不良反应程度轻微，无因严重不良反应而退出者；随访12个月，5例患者因病情进展而退出，较终8例患者均死亡。

　　该项研究结果证实，个体化多肽疫苗可以增加T淋巴细胞的免疫浸润，募集更多的外周抗原特异性T淋巴细胞进入脑肿瘤，从而产生合适免疫应答，该项研究所设计的多表位、个体化多肽疫苗对低突变负荷、冷微环境的胶质瘤是一种合适策略。2019年，Hilf等也开展关于个体化多肽疫苗的Ⅰ期临床试验，纳入16例胶质母细胞瘤患者，统一注射经改良的APVAC1和序贯性APVAC2多肽疫苗，其中1例因无法耐受药物不良反应而退出，其余15例患者中位总生存期为29个月、中位无进展生存期14.2个月；长期随访和分子生物学监测证实APVAC1个体化疫苗可以募集更多的外周CD8+T细胞，从而提高肿瘤微环境中CD8+T细胞比例，APVAC2多肽疫苗可以诱导CD4+T细胞的免疫应答，从而增强免疫系统抗肿瘤作用。

　　该项研究将两种个体化多肽疫苗混合，使T淋巴细胞浸润性提高、多肽疫苗介导的肿瘤免疫疗效增强，为个体化多肽疫苗带来了曙光。目前，个体化多肽疫苗的研发受到抗原筛选异质性和技术难度的限制，所以大多局限于小规模Ⅰ期临床试验，未来尚待进一步探索。