室管膜瘤是儿童中二常见的恶性中枢神经系统(CNS)肿瘤，与长期存活率低相关。除了少数患有神经纤维瘤病2型相关脊髓室管膜瘤的儿童外，室管膜瘤的潜在病因仍不清楚。几个因素表明遗传易感性起作用，包括增加基于人群的家族风险，家族性颅内室管膜瘤的报告，基于遗传祖先的风险差异以及缺乏已知的环境风险因素。
迄今为止，还没有关于儿童期室管膜瘤遗传倾向的系统种系测序研究报道。在过去十年中，进行了几项大型儿科泛癌种系测序研究，儿童期室管膜瘤占合并样本量的不到5%(191/4833)。总之，这些全外显子组/基因组测序(WES/WGS)研究报告了4.7%(9/191)的室管膜瘤儿童中少见的致病种系变异，尽管个别研究估计范围为0-21%。缺乏分子肿瘤分类，小样本量室管膜瘤，对基因面板的限制和缺乏基于人群的研究设计，使儿童期室管膜瘤遗传倾向的性质和程度的描述更加复杂。
在已知癌症基因中检测到的致病变异体
在接受生殖系WGS的37名患者中，11%(4/37)被发现在癌症组基因中含有致病性变体(NF1,NF2，TP53，和LZTR1)).相比之下，携带频率和涉及的基因都与张等人的儿科泛癌种系研究(n=1120)的发现相似，该研究包括67名室管膜瘤患者(4/67(6%)，NF1,NF2,TP53)。
2型神经纤维瘤病易患椎管内和颅侧儿童期室管膜瘤
2型神经纤维瘤病和脊髓室管膜瘤之间的联系已被很好地确定和躯体的NF2在椎管内的室管膜瘤中变异是反复改变的。然而，在患有2型神经纤维瘤病的儿童和年轻人中，已经报道了几例颅内室管膜瘤(特别是位于颈髓交界区)。结合我们在一个具有致病种系的儿童中发现的位于颈髓的室管膜瘤NF2变种，越来越多的证据表明种系NF2相关的室管膜瘤可能位于颅内，也可能位于椎管内。虽然前者通常代表位于颈髓交界区或其周围的SP-EPN，但也有PF-EPN-B室管膜瘤的病例报道。
尽管如此，致病种系NF2变异在整个儿童室管膜瘤人群中相对少见，因此只能解释少数病例:在纳入审查的泛儿童期癌症种系测序研究的173名室管膜瘤儿童中，只有两个病人(1.2%)被报道有致病性NF2变更，其肿瘤位置和分子亚类均未描述。
Li-Fraumeni综合征与(分子分类的)室管膜瘤的相关性
体细胞和种系TP53在其他儿童中枢神经系统肿瘤中已报道了变异，但这种改变在室管膜瘤肿瘤组织中较为少见。在上述种系素质调查中包括的全部患有室管膜瘤的儿童中，只有一名患者(0.6%，1/173)被发现携带aTP53特征为致病的变体。变体，这是在一个患有幕下室管膜瘤的10岁女孩中发现的，后来在临床上被分类为良性43]并未被Gröbner等人报告为致病性，他们在随后的研究中纳入了同一名患者。此外，在自认为是非裔/非裔美国人的健康成人中发现了0.1%的变异体。除了上面回顾的173例室管膜瘤患儿外，还有5例室管膜瘤患儿和致病种系TP53文献中报告了变异体。值得注意的是，这些病例均未进行分子肿瘤分类。如果不是基于DNA甲基化谱重新分类为DMG，我们队列中错误的室管膜瘤表型将被报道为与种系相关TP53变体。这强调了室管膜肿瘤分子分类的重要性。
致病性NF1种系变异似乎也在儿童期室管膜瘤中起作用
致病的NF1种系变异在患有室管膜瘤的儿童中较为少见。在34例分子分类的室管膜瘤患儿中，没有检测到此类变异NF1。相比之下，已报道的173例经种系测序的室管膜瘤患儿中有3例(1.7%)被发现携带致病基因NF1变体。其中包括张等报道的2例颅内室管膜瘤患儿以及Fiala等人报道的1例6岁儿童同时患有神经鞘瘤和中枢神经系统室管膜瘤。文献中仅报告了另外两例(临床)诊断为1型神经纤维瘤病和颅内室管膜瘤的儿童病例。这些患者中没有通过DNA甲基化谱进行诊断确认和肿瘤分子分型的报道。这可能夸大了报告的数字NF1室管膜瘤患者的携带率。这一现象在我们的队列和其他队列的诊断修订中得到了说明，根据DNA甲基化谱，组织病理学诊断的室管膜瘤被重新分类为毛细胞星形细胞瘤和神经上皮肿瘤。重要的是，这两种瘤种都具有高得多的种系率NF1变更。
LZTR1可能是一个新的室管膜瘤易感基因
一种可能的病原体LZTR1变异体，在诺马德的%3E 125，000名健康成人中未检出，发现于一名诊断为四脑室PF-EPN-A1c室管膜瘤的儿童。致病种系变异LZTR1以前没有室管膜瘤患者的报道。位于着丝粒的基因NF2和SMARCB1在染色体22q11.21上，较近被发现是神经鞘瘤病的种系易感基因[50].致病的LZTR1据报道，在患有不同癌症类型的儿童中存在种系变异，包括高级别神经胶质瘤，但尚未在大多数现有的大型泛儿童期癌症种系测序研究中进行评估。虽然在大约40%的RELA融合阳性幕上室管膜瘤(圣EPN-RELA)中报道了22q的单合子[52]，病原体细胞的稀有性NF2大多数颅内室管膜瘤的变异表明不同的肿瘤控制基因位于22号染色体上。因此我们推测致病种系LZTR1变异可能在有限的室管膜瘤儿童的肿瘤发生中起作用，可能仅限于PF-EPN-A1c分子亚型。
经审查LZTR1在我们的儿童(非室管膜瘤)癌症对照队列中的发现LZTR1在另一名PF-EPN-A1c患者中检测到的错义VUS在一名急性髓系白血病儿童中发现。此外，在gnomAD报告的无严重儿童期疾病的128名瑞典人中，有5/26(0.02%)报告了这种变异。
不到4%的儿童期室管膜瘤是由已知癌症基因的致病变异引起的
基于上述荟萃分析，目前对儿童期室管膜瘤种系易感性的较佳估计表明，3.4%(7/207)携带致病性种系变异体，主要位于NF2和NF1。这一估计表明，种系易感性明显低于一般小儿脑瘤和脊髓瘤的报道[3](费雪精确检验，7/207 vs.147/1425，OR=0.30[0.11–0.66]，p%3C 0.001)。因此，如果没有家族史或其他神经纤维瘤病的体征或症状，人们可能会质疑对新诊断的室管膜瘤患儿进行广泛基因检测的必要性。当然，大多数室管膜瘤患儿缺乏种系发现可能反映了我们目前遗传学知识的局限性。或者，更有可能的是，其他生物机制，包括表观遗传失调，这被认为是较大的分子亚群PF-EPN-A的主要驱动因素。
然而，有几个因素可能影响了综合风险评估的合适性；与我们的研究相反，除了表中列出的一个种系研究外表22未报告分子肿瘤分类。此外，他们缺乏以人群为基础的研究设计可能会引入选择偏差。正如病原所说明的NF2在我们的队列中检测到缺失，将生物信息学分析仅限于SNVs，正如在一项回顾性测序研究中所做的，可能会遗漏致病性改变。影响综合评估的普遍性的另一个事实是，两个队列贡献了室管膜瘤样本总量的65%(112/173)，但仅限于颅内室管膜瘤，这可能导致漏报。NF2-相关案例。
总结
这项基于人群的儿童期室管膜瘤种系测序研究，包括限制性基因分析，确定遗传易感性在不到4%的患者中起作用。这明显低于一般小儿中枢神经系统肿瘤。此外，我们发现室管膜瘤患儿的致病种系变异实际上仅限于NF2和NF1。我们的结果强调了分子肿瘤分类的重要性，因为对于检测到致病种系变异的儿童，诊断重新分类为非室管膜瘤肿瘤的可能性明显更高。因此，我们主张对患有非分子分类室管膜瘤且具有除神经纤维瘤病2型以外的癌症倾向综合征的儿童进行诊断性重新考虑。此外，我们呈现LZTR1作为一个新的假定的室管膜瘤易感基因。
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