神经胶质瘤免疫治疗

　　近年来，绿原酸的抗肿瘤作用引起了肿瘤学界的广泛关注和深入研究。绿原酸不仅是一种多酚化合物，也是一种天然的小分子免疫治疗剂。Xue等领导的绿原酸注射液治疗晚期恶性脑胶质瘤一期临床研究结果表明，绿原酸具有良好的顺利性和耐受性，治疗复发进展的高级GBM临床收益率超过50%。部分受试者脑组织靶病变缩小或消失，发现绿原酸与替莫唑胺有协同作用，可逆转替莫唑胺的耐药性。因此，GBM为复发进展提供了新的治疗选择。

　　绿原酸的抗脑胶质瘤分子作用机制可能与其调节免疫功能、促进肿瘤细胞凋亡、控制肿瘤细胞入侵和转移以及控制肿瘤血管再生有关。Xue等研究表明，绿原酸可以通过促进信号传导和转录激活因子1(signaltransducersandactranscription1、stat1)活化，增加脂多糖/γ-干扰素(lipopolysacharide/interferron-γ、LPS/IFN-γ)介导的M1巨噬细胞相关标志物，如诱导一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase、inos)。主要组织相容性复合物II(majorhistocompatixi，MHCIII)和CD1c。

　　经绿原酸处理后，流式细胞分析和凋亡相关基因表达检测发现绿原酸可以增加p53表达，提高B细胞淋巴瘤-2相关X的蛋白质/B细胞淋巴瘤-2(BCL2-associatedXproten/B-cellymphoma-2、Bax/Bcl-2)的比例，从而介导胶质瘤细胞的凋亡。发现绿原酸可控制葡萄糖-6-磷酸转运蛋白(glucose-6-phosphatransporter、G6PT)的活性，控制细胞在脑组织中的糖酵解途径，降低细胞内腺嘌呤核苷三磷酸(adenosinetriphosphate、ATP)的水平，降低基质金属蛋白酶-2(matrixmetalloproteinase-2，MMP-2)的分泌，通过膜型基质金属蛋白酶/葡萄糖-6-磷酸转运蛋白(membranetype-1matralloprote/g6PT，MT1-MMP/G6PT)信号轴控制1-磷脂-神经鞘氨醇(1-phosphospholid-sphosine)

　　Park等研究表明，绿原酸可以通过降低缺氧诱导因子-1α/蛋白激酶B(hypoxiainduciblefactor-1α/proteinkinaseB、HIF-1α/AKT)来控制缺氧诱导的血管生成，从而控制肿瘤增生。绿原酸抗脑胶质瘤的具体作用机制、联合用药方法和剂量、受益患者群体特征和分子标志物尚不清楚，需要进一步研究。

　　目前，关于绿原酸治疗复发进展的GBMII期临床研究已经启动。近年来，溶瘤病毒治疗脑胶质瘤也取得了进展。溶瘤病毒是一种具有复制能力的肿瘤杀伤性病毒。它不仅在肿瘤细胞中无限增生导致其死亡，而且直接或间接激活抗肿瘤免疫系统，杀死肿瘤细胞。目前，许多嗜肿瘤病毒已转化为溶瘤病毒，包括新城疫病毒、单纯疱疹病毒-1.呼肠孤病毒、溶瘤腺病毒等。

　　Ezzeddine等较早报道使用转基因单纯疱疹病毒治疗恶性胶质瘤。与溶瘤腺病毒Delta24-RGD感染的原代神经胶质瘤干细胞一起培养了由人单核细胞衍生的巨噬细胞，并分析了其免疫表型、细胞因子表达和分泌谱。分析了18个Delta24-RGD治疗患者的脑脊液因子水平，确定了这些脑脊液样本对体外巨噬细胞表型的影响。研究证实，人类GBM局部Delta24-RGD治疗不仅可以直接杀死肿瘤细胞，诱导T细胞介导的抗肿瘤效应，还可以促进肿瘤局部微环境中巨噬细胞从M2表型向M1表型的转变，从而控制胶质瘤的生长。

　　Desjardins和其他脊髓灰质炎病毒PVSRIPO治疗复发GBM临床研究，共61例患者，肿瘤腔注射剂量爬坡试验，结果显示未发现病毒相关脑病和病毒脱落，24个月和36个月患者总生存率为21%，2例患者输注69个月后仍存活。虽然其顺利性和治疗效果仍有待提高和好转，但溶瘤病毒在GBM治疗中表现出广阔的应用前景，研究表明，溶瘤病毒联合放疗可提高胶质瘤的治疗效果，其他治疗如化学治疗、免疫检查点控制剂、CAR-T等是否可以与溶瘤病毒联合治疗仍需进一步的临床研究和探索。