胶质瘤免疫治疗——CAR-T细胞疗法

　　胶质瘤免疫治疗——CAR-T细胞疗法。CAR-T疗法是一种新型的细胞免疫治疗方法。CAR是一种人工融合蛋白，由细胞内信号传导区、跨膜区和细胞外抗原结合区三部分组成，其抗原结合区可以特异性识别肿瘤相关抗原。CAR-T技术是将靶抗原受体的基因片段通过载体整合到正常的T细胞基因序列中，形成嵌合抗原受体的T细胞，重新编码的T细胞获得特异性识别和攻击杀伤肿瘤细胞的能力。

　　目前，CART疗法在急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤和黑色素瘤、胰腺癌、肺癌等一些实体肿瘤中表现出良好的治疗效果。CAR-T对胶质母细胞瘤的治疗较近引起了肿瘤学界的广泛关注。Brown等报告称，针对IL13Rα2的CAR-T瘤腔内注射治疗3例复发GBM，发现患者对CAR-T输注耐受性好，1例患者输注后迅速发生炎性坏死反应，其中2例患者获得短期治疗效果，1例患者输注后进行手术活检，病理结果显示IL13Rα2表达下降。初步展示了CAR-T疗法在GBM治疗中的顺利性和可行性。

　　此后，Brown等报道了1例肿瘤腔和脑室双通道注射IL13Rα2靶向CAR-T细胞成功治疗复发GBM的病例。由于CAR-T治疗，患者获得了7.5个月的疾病缓解，从而证实了IL13Rα2作为GBM免疫治疗目标的可行性和合适性。CAR-T对其他肿瘤相关抗原的临床研究也在GBM中取得了的效果。O'rourke等一期临床研究采用靶向表皮生长因子受体突变体III(epidermalgrowactorectorectoriantIIIICAR-T细胞治疗10例复发/难治性GBM患者。

　　虽然本次一期临床研究的主要终点是顺利性，而不是治疗效果，但1例患者在输注CAR-T细胞18个月后仍保持稳定，7例患者的生存时间比预期延长，中位总生存期为251d。本研究一次报道，CAR-T细胞可以成功跨越血脑脊液屏障到达脑肿瘤，并观察到良好的顺利性。Ahmed等。开展了CAR-T靶向人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowhfactor-2、HER2)治疗进展GBM一期临床研究，采用剂量爬坡方式，细胞输注剂量1×(106~108)/m2，16例可评估患者中位生存期11.1个月，治疗效果显示部分缓解1例，疾病稳定7例，疾病进展8例，未发现剂量限制性毒性。

　　此外，靶向CD70.神经节苷脂2(ganglioside、GD2)或生促红素人肝细胞A2(erythropoitinghepalluarA2、ephA2)的CAR-T治疗胶质瘤的研究也取得了进展。CAR-T在胶质瘤治疗中的应用仍处于探索阶段，在报告的临床研究中没有发现严重危及生命的CRS或治疗相关神经毒性，但其合适性和持续时间远低于血液肿瘤。研究表明，CAR-T细胞输注后肿瘤区域的调节性T细胞(regulatoryTcels、Tregs)渗透增加，IDO1.PD-L1、白细胞介素-10等免疫控制分子(interlerleukin-10、IL-10)的表达增加，表明肿瘤在CAR-T细胞输注后产生局部免疫控制反应，表现出脑肿瘤对免疫治疗的复杂性。