胶质瘤干细胞的肿瘤微环境(胶质瘤干细胞)

　　胶质瘤干细胞的肿瘤微环境。胶质瘤干细胞的特性维持和功能发挥与其壁龛微环境密切相关。胶质瘤干细胞不仅仅是生活在壁龛中那么简单，而是参与壁龛微环境的构建、稳定和重塑，与壁龛微环境相互作用。一般来说，壁龛微环境可以分为两种:缺氧微壁龛和血管周围的微壁龛。

　　缺氧诱导因子(hypoxinduciblefactor、HIF)-1α和HIF-2α在维持胶质瘤干细胞的干性特征方面发挥着重要作用。HIF-1α.HIF-2α可以促进细胞自我更新相关基因的表达，抑制细胞分化，与Notch.c-myc等通道相互影响，维持胶质瘤干细胞的干性特征。在敲除HIF-1α.HIF-2α基因后，抑制了胶质瘤干细胞的自我更新能力。细胞长期被缺氧诱导后，可以转化为具有干细胞样特征的细胞表型，同时随着Oct4.Nanog.Sox2等细胞干性转化相关目标的提高。

　　如果缺氧介导的胶质瘤干细胞的干性维持依赖于PI3K/Akt.ERK1/2和Notch信号通路。缺氧可以增强胶质瘤干细胞的Notch信号通路活性，而阻断Notch通路可以降低胶质瘤干细胞的比例，诱导胶质瘤干细胞凋亡，削弱胶质瘤干细胞的相关目标(如Nestin.CD133.Bmi)，同时伴随着p-Akt.p-STAT3的减少。Gustafson等发现，HIF-1α可与Notch内段结合，增强Notch通路活性，从而在缺氧条件下维持肿瘤干细胞的干性特征。除了缺氧微壁龛，越来越多的研究表明，胶质瘤干细胞生活在血管周围的微壁龛中，这种围绕血管形成的微环境可以维持肿瘤干细胞的干性表现。Calabrese等发现，血管内皮细胞在位置上更新能力更接近那些具有自我能力的脑肿瘤细胞，同时可以帮助这些血管周围绕血管生长的微细胞增加。

　　研究表明，Notch通道在维持微血管壁龛中脑肿瘤干细胞的干性特征方面发挥着重要作用。胶质瘤干细胞和血管周微壁龛相互影响。相辅相成，肿瘤干细胞可以重塑血管周围的微壁龛。首先，胶质瘤干细胞分泌的细胞因子可以加速血管内皮细胞的增殖，促进肿瘤微血管的生长。

　　其次，胶质瘤干细胞可以趋化血管内皮的前体细胞，聚集在以干细胞为核心的肿瘤壁龛周围，促进这些前体细胞分化为内皮细胞，从而形成微血管。最后，一些胶质瘤干细胞本身也有分化为内皮细胞的潜力。过去，缺氧微壁龛和血管周微壁龛往往被认为是两种独立的肿瘤微环境，但近年来越来越多的研究表明，这两种肿瘤微环境密切相关，相互作用。研究发现，缺氧刺激可以诱导胶质瘤干细胞向内皮样细胞转化，从而促进肿瘤周围血管的形成。胶质瘤干细胞在缺氧微壁龛和血管周微壁龛中有相似的靶基因表达。

　　有一种观点认为，存在于不同肿瘤微环境中的胶质瘤干细胞代表了肿瘤发展的不同阶段。在缺氧微环境下，胶质瘤干细胞分化，获得并维持干性表型；当缺氧达到一定程度时，胶质瘤干细胞开始诱导微血管的形成。同时，缺氧微环境可以诱导上皮-间质转化过程，使胶质瘤干细胞具有很强的迁移和入侵能力。胶质瘤干细胞迁移到血管丰富的位置，为胶质瘤干细胞维持干性表型提供了合适的微环境条件。